血清GDF11、Copeptin水平對充血性心力衰竭病人新活素治療療效及死亡風險的預測作用

崔江漫,申 恂,王 姣,孫云靜,周 松,崔振川

(河北省邢臺市第三醫院 心血管內科,054000)

充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是指心臟泵血功能障礙以致心臟排血量不足以滿足正常組織代謝的臨床綜合征,主要臨床表現為呼吸困難、活動限制及器官循環淤血等[1-2]。流行病學顯示[3],成人心力衰竭(心衰)患病率為1.0%,且70歲以上人群患病率高達10%,且5年死亡率近50%,是臨床重點關注的心血管疾病。臨床指南指出[4],解除呼吸困難、糾正血流動力學紊亂及維系重要臟器官功能等治療CHF的主要原則。新活素即重組人腦利鈉肽(BNP),屬于內源性腦鈉肽,在排鈉、利尿、擴張血管及降低心臟負荷等方面具有一定生理作用,該藥物可明顯改善病癥,控制疾病進展,但CHF預后極差,重癥病人1年死亡率高達50%,因而研究CHF死亡風險預測因子,對降低復發和死亡復發率等具有重要臨床作用[5]。生長分化因子11(growth differentiation factor 11,GDF11)是轉化生長因子β家族的重要成員,與機體組織再生和功能恢復密切相關,并在CHF病人中表達升高[6]。羧基端糖基化肽(Copeptin)是精氨酸加壓素C端的多肽,可激活血管平滑肌,誘發心肌肥厚,造成心肌缺血,同時可作用于腎臟V2R受體,導致水鈉潴留,加重心臟負荷[7],且BALLING等[8]證實,Copeptin可興奮交感神經系統,激活神經內分泌,促進心肌重構,惡化心功能。二者均與CHF的發生、發展相關,但其具體應用于CHF死亡預測研究相對較少,因而本研究探討血清GDF11、Copeptin水平對CHF病人新活素治療療效及死亡風險的預測作用,旨在為臨床治療和預后預測等提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2018年4月至2021年3月由我院收治的156例CHF病人,其中男96例,女60例;年齡61～79歲;NYHA心功能分級:Ⅱ級48例,Ⅲ級36例,Ⅳ級72例。納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)休息或小幅度活動時存在呼吸困難癥狀;(3)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]中關于心衰急性發作的診斷標準;(4)首次入院治療,病例資料齊全者,生存時間超過3個月;(5)病人入院時紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;(6)病人或家屬知情并簽署知情同意書。排除標準:(1)肝、腎功能損傷者;(2)合并急性心肌梗死、出血等急性疾病者;(3)心源性休克者;(4)不耐受新活素或對新活素過敏者;(5)低鈉、低氯血癥者、血容量不足、靜脈血管擴張劑使用禁忌者;(6)不配合治療或基線資料采集者。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

入組病人均給予常規治療,如應用強心利尿劑、糾正電解質紊亂、控制感染等,并強調臥床休息,并注射新活素(成都諾迪康生物制藥有限公司,國藥準字S20050033,0.5 mg),首次給予負荷劑量1.5 mg/kg,并按照指定劑量0.0075 mg·kg-1·min-1,持續泵住新活素,連續給藥24 h,治療療程為7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 NYHA心功能分級 于治療后評估病人心功能分級[10],比較治療前后的變化。

1.3.2 心電圖和心功能指標 分別于治療前和治療后應用GE Ultrasound Vivid 7超聲心動儀檢測病人的心電圖QRS寬度、左心室舒張末期內徑(LVEDD)和左室射血分數(LVEF)。

1.3.3 血清GDF11和Copeptin水平 分別于治療前和治療后采集病人清晨空腹靜脈血3 mL,靜置30 min,應用Thermo 微量Heraeus Fresco 21型號離心機,轉速3 000 r/min,半徑8 cm,溫度4 ℃,時間15 min,雙抗體夾心法檢測血清Copeptin和GDF11水平;試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司。

1.3.4 隨訪 隨訪至2021年10月,失訪5例,中位隨訪時間為(29.23±3.00)個月,根據病人預后情況,將病人分成生存組124例和死亡組27例,并采集2組病人基線資料,如年齡、性別、民族、體質量指數、吸煙史和飲酒史等人口學指標;高血壓、糖尿病及房顫等基礎疾病;收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血鈉、血鉀等實驗室指標。

1.4 統計學方法

采用t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗、Pearson相關分析、logistic回歸分析和ROC曲線分析。

2 結果

2.1 治療前后NYHA心功能分級比較

治療前NYHA心功能分級中Ⅱ級48例,Ⅲ級36例和Ⅳ級72例;治療后NYHA心功能分級中Ⅰ級29例,Ⅱ級67例,Ⅲ級43例和Ⅳ級17例,較治療前心功能有所改善(uc=7.48,P<0.01)。

2.2 治療前后心電圖和心功能指標比較

治療后QRS寬度和LVEDD數值均明顯低于治療前(P<0.01),LVEF數值明顯高于治療前(P<0.01)(見表1)。

表1 治療前后心電圖和心功能指標比較

2.3 治療前后血清GDF11和Copeptin水平比較

治療后GDF11和Copeptin數值均明顯低于治療前(P<0.01)(見表2)。

表2 治療前后血清GDF11和Copeptin指標比較

2.4 Pearson相關性分析

Pearson相關分析顯示,血清GDF11和Copeptin均與LVEDD(r=0.291和0.268)、QRS寬度(r=0.247和0.222)呈正相關關系(P<0.01),而與LVEF呈負相關關系(r=-0.310和-0.261,P<0.01)。

2.5 生存組與死亡組治療前相關臨床資料比較

死亡組病人的超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、GDF11和Copepti均明顯高于生存組病人(P<0.01)(見表3)。

表3 生存組與死亡組治療前相關臨床資料比較

2.6 logistic回歸分析

以單因素中差異有統計學意義的4項指標為自變量,以預后是否死亡為因變量,行logistic回歸分析,結果表明血清GDF11(OR=1.702,95%CI:1.348～2.150)和血清Copeptin(OR=2.166,95%CI:1.458～3.219)是CHF病人死亡的影響因素(P<0.01)(見表4)。

表4 logistic回歸分析結果

2.7 血清GDF11和Copeptin單獨診斷及回歸分析預測價值

以血清GDF11和Copeptin作為檢驗變量,預后是否死亡為狀態標量,以敏感度為Y軸,以“1-特異性”為X軸繪制ROC曲線。根據ROC曲線可得,血清GDF11診斷的臨界值為765.44 ng/mL,其對應的敏感度為70.37%,特異性為70.16%,AUC為0.785(95%CI:0.730～0.839);血清Copeptin診斷的臨界值為26.29 pmol/L,其對應的敏感度為59.26%,特異性為59.68%,AUC為0.635(95%CI:0.571～0.700)。二者聯合診斷敏感度為88.89%,特異性為78.23%,AUC為0.878(95%CI:0.831～0.908),敏感度和AUC明顯高于GDF11和Copeptin單獨預測(P<0.05)(見圖1)。

3 討論

冠心病、高血壓、擴張型心肌病是住院心衰病人常見的病因,臨床宜綜合個性化臨床指征制定治療方案,且隨著醫學水平的不斷進步,心衰控制率明顯提高,但再入院和死亡率仍較高[11]。目前CHF未見統一、有效的方法,僅為糾正呼吸困難、穩定血流動力學等對癥治療方式,且該疾病需長期穩定治療,若能及時監測病情,并提前預測疾病預后,對提高臨床治療有效率、改善生活質量等具有重要意義[12]。研究發現[13-14],嚴重心衰病人體內BNP分泌不足,補充外源性的BNP對急性心衰具有較好的療效,BNP作為多肽,在擴張血管、利尿、利鈉、拮抗交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性等多種生理作用,心衰發作時,BNP水平顯著升高,但病人仍可見明顯的心室充盈壓升高和水鈉潴留,提示存在BNP抵抗或相對不足,外源性BNP的補充可有效改善病癥。新活素是臨床推薦的藥物,本研究結果顯示,156例CHF病人治療后,NYHA心功能分級和心功能指標均有一定程度的改善,且血清GDF11和Copeptin亦明顯降低,可作為疾病預測的有效指標,即新活素可補充內源性BNP,或改善BNP抵抗癥狀,可能與恢復內源性BNP對腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活拮抗作用有關[15]。

GDF11是新近發現的轉化生長因子β家族成員,作為分泌性蛋白,可參與多種生理環節,如骨骼、肝臟等器官、組織的形成或分化,且研究發現,其可促進骨骼肌代謝、提高大腦認知及逆轉心肌組織肥厚等病理過程[16]。LU等[17]藥理實驗證實,對小鼠模型給予重組GDF11可明顯縮小心肌細胞體積,降低心肌厚度,進而恢復心肌細胞功能。Copeptin作為精氨酸加壓素的前體物質,可參與調節滲透壓、穩定血流動力學和循環系統等生理環節,化學結構上具有一定的穩定性,且在體內幾乎不發生降解,便于檢測,具有舒張血管和保護神經細胞的功能[18]。病理研究表明[19],CHF發生時,左心室充盈存在不足,激發心臟壓力感受器,刺激大腦垂體分泌Copeptin,心肌損傷越嚴重,刺激程度越強,即Copeptin水平越高;而CHF后期,左心室出現功能性障礙,大量血液淤積于靜脈系統中,造成左心室過度充盈,負反饋刺激壓力感受器,進一步增加Copeptin分泌量,加重水鈉潴留,惡化病情。本研究結果證實,血清GDF11和Copeptin與LVEF、心電圖QRS寬度、LVEDD等心功能指標均相關,且logistic回歸分析和ROC曲線分析均證實上述兩種指標在CHF疾病死亡預測的診斷價值,值得臨床進一步研究。本研究不足之處在于樣本量和血液學指標的單一性,仍需進一步擴充樣本量,并納入血液學指標的動態變化性,以驗證模型的穩定性和可靠性。

綜上所述,應用新活素治療CHF效果確切,可有效改善心功能,且降低血清GDF11和Copeptin,可應用于預測心功能的改善程度。血清GDF11和Copeptin是CHF死亡的獨立影響因素,且可通過單獨或回歸聯合診斷提高預測CHF病人死亡的診斷效能。