Nips 評分聯合血清CRP、降鈣素原、腦脊液白細胞計數對新生兒化膿性腦膜炎預后的預測價值

徐晶磊 周靜 吳锫泥

化膿性腦膜炎是由各種化膿性細菌引起的腦膜炎癥，新生兒化膿性腦膜炎（neonatal purulent meningitis，NPM）常見于出生后第1 個月內[1]。早期診斷及有效干預是治療NPM 的關鍵，可有效控制患兒病情發展，改善病情嚴重程度。NPM 治療方案的制定取決于患兒的病情嚴重程度，因而準確且快速的評估對患兒治療有重要意義[2]。頭痛是化膿性腦膜炎的典型癥狀，但由于新生兒表達能力有限，采用新生兒疼痛量表（neonatal infant pain scale，Nips）可有效輔助臨床醫師進行新生兒疼痛程度評估[3]。腦脊液白細胞計數檢測是評估NPM 病情程度的金標準，但其檢測耗時較長，時效性較差，C 反應蛋白（c-reactive protein，CRP）、降鈣素原是臨床常用于評估感染性疾病嚴重程度的即時指標[4-5]，具有較高的靈敏度。本研究探討Nips 評分聯合CRP、降鈣素原、腦脊液白細胞計數對NPM 預后的預測價值，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015 年1 月至2021 年1 月寧波大學附屬人民醫院收治的NPM 患兒70 例，以中樞神經感染程度評分標準將0～26 分作為輕癥感染組，27～39 分為重癥感染組[6]。納入標準：均符合化膜性腦膜炎診斷標準[7]；臨床資料完整。排除標準：患有先天性傳染疾??；先天性血液系統障礙；先天畸形；合并其他嚴重炎癥。輕癥感染組45 例，其中男25 例，女20 例，8～10（9.32±0.24）d，胎齡37～38.5（37.65±0.26）周，出生體重2 360～3 493.3（2 926.67±263.54）g。重癥感染組25 例，其中男17 例，女8 例，8～10（9.41±0.27）d，胎齡37～38.2（37.67±0.25）周，出生體重2 358.6～3 475（2 916.85±259.62）g。兩組患兒一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＜0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2023 研第039 號），患兒家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 Nips 評分方法 收集兩組患兒治療前及治療后3 d 的Nips 評分。Nips 包含面部表情（0～1分）、哭鬧（0～2 分）、呼吸形態（0～1 分）、手臂（0～1分）、腿（0～1 分）、覺醒狀態（0～1 分）等6 個方面[8]。分數越高，說明患兒疼痛越劇烈。

1.2.2 治療方法 兩組患兒均行對癥支持治療及抗生素治療。對癥支持治療包括呼吸支持、維持水電解質平衡、營養支持、控制驚厥發作、防治低血糖等。根據實驗室體液標本細菌學培養結果及藥敏試驗，經驗性選擇合理抗生素進行治療。

1.2.3 病原菌分布及藥敏檢測 記錄NPM 患兒總體病原菌分布及藥敏結果。參考臨床檢驗標準流程，無菌采集兩組患兒腦脊液，接種于沙氏培養基進行真菌培養[9]。采用法國生物梅里埃有限公司VITEK-32全自動微生物分析儀進行菌種分離鑒定，若同一患兒送檢樣本檢出同種細菌，分析時應刪除重復株。藥敏試驗采用紙片瓊脂擴散法，參考美國臨床實驗室第31 版標準作結果判定[10]。

1.2.4 血清學及腦脊液相關指標檢查 以兩組患兒清晨空腹靜脈血為檢測標本，酶聯免疫吸附法檢測治療前及治療后3 d 的血清CRP、降鈣素原水平。采用美國貝克曼au2700 全自動生化分析儀檢測治療前及治療后3 d 的腦脊液白細胞計數。

1.2.5 預后評估 采用門診隨訪方式，每2 周隨訪1 次，隨訪1 年，截至2022 年1 月。將血常規、降鈣素原、腦脊液檢測均正常，且于后期隨訪中未見其他異常的52 例患兒判定為預后良好，納入預后良好組。將血常規、降鈣素原、腦脊液檢測好轉或正常，但后期隨訪中可見發育遲緩、聽視力異常、腦癱、癲癇的18 例患兒判定為預后不良，納入預后不良組。比較預后良好組和預后不良組患兒治療前、治療3 d Nips 評分、血清學及腦脊液相關指標。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用LSD-t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用ROC 曲線分析Nips 評分、血清CRP、降鈣素原、腦脊液指標單獨及聯合檢測對NPM 預后的預測價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NPM 患兒病原菌分布及藥敏結果 （1）病原菌分布：NPM 患兒經血液病原菌檢測，發現26 株菌株，其中革蘭陽性菌14 株（53.85%），包括金黃色葡萄球菌9 株，屎腸球菌4 株，B 族鏈球菌1 株；革蘭陰性菌12 株（46.15%），包括流感嗜血桿菌2株，大腸埃希菌10 株。（2）藥敏結果：金黃色葡萄球菌對頭孢他啶耐藥率為77.78%（7/9），對阿米卡星耐藥率為88.89%（8/9），無一例患兒對環丙沙星耐藥。大腸埃希菌對氨芐西林、阿洛西林、頭孢他啶耐藥率較高，分別為8 株（80.00%）、7 株（70.00%）、10 株（100.00%），對亞胺培南、氧氟沙星、環丙沙星耐藥率較低，分別為4 株（40.00%）、3 株（30.00%）。

2.2 兩組患兒治療前后Nips 評分、血清學及腦脊液相關指標比較 重癥感染組治療前后Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細胞計數高于輕癥感染組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患兒治療后血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細胞計數均低于治療前，差異有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療前后Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細胞計數比較

2.3 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細胞計數對NPM 病情程度的評估價值 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細胞計數對評估NPM 病情程度均有一定價值（均P＜0.05），4項指標聯合檢測的AUC、靈敏度均高于各指標單獨檢測，但特異度較低，見圖1、表2。

圖1 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細胞計數及聯合檢測對NPM 病情的評估價值

表2 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細胞計數對NPM 病情的評估價值

2.4 預后良好組與預后不良組治療前后Nips 評分、血清學及腦脊液相關指標比較 經隨訪，70 例NPM 患兒納入預后良好組52 例，納入預后不良組18 例。預后良好組和預后不良組治療后的Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細胞計數低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。預后良好組治療后的Nips 評分、血清CRP、降鈣素原及腦脊液白細胞計數低于預后不良組，差異均有統計學意義（均P＜0.01），見表3。

表3 預后良好組與預后不良組治療前后Nips 評分、血清學及腦脊液相關指標比較

2.5 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細胞計數對NPM 預后的預測價值 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細胞計數均對NPM 預后有預測價值（均P＜0.01）。4 項指標聯合檢測對NPM 預后預測價值的AUC、靈敏度均高于各指標單獨檢測，但特異度較低，見表4、圖2。

圖2 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細胞計數對NPM 預后的預測價值

表4 Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細胞計數對NPM 預后的預測價值

3 討論

NPM 是新生兒時期發生的一種感染性疾病，其發病率高且預后較差，常有智力發育遲緩、癲癇、失聰等后遺癥的發生，對患兒家庭及社會整體健康發展均有較大的不良影響[11-12]。雖然對重癥新生兒的治療水平已大幅提高，但作為一種破壞性極強的疾病，NPM 對發育大腦造成的損傷易導致幸存患兒仍有較高神經系統后遺癥及其他終生損傷的風險[13]。及時對癥支持治療及抗菌治療是緩解患兒癥狀，改善患兒預后的關鍵，因而準確評估病情對臨床有效治療意義重大。腦脊液檢測因抽取操作相對困難，易引起感染等并發癥，且其檢測時效具有滯后性，在臨床評估病情時應用價值受限。既往有諸多學者證實了各類血液炎性指標對化膿性腦膜炎的臨床評估價值[14-15]。本研究在此前研究的基礎上，聯合Nips 評分，分析Nips 評分聯合血清降鈣素原、CRP 及腦脊液白細胞計數對NPM 病情評估及預后預測價值。

降鈣素原是由甲狀腺分泌的一種糖蛋白物質，正常情況下在機體血清中的水平較低，在機體發生感染時其水平可在短時間內急劇升高，能在一定時間內保持在高水平，說明在機體受到細菌或真菌感染時，降鈣素原水平可有特異性改變，與炎癥反應程度有關[16-17]。李祥麗等[18]的研究也提出降鈣素原在化膿性腦膜炎的早期診斷及病情變化評估中具有較好的臨床價值。CRP 是一種急性時相蛋白，在機體受到創傷或感染時，水平急劇上升，其水平變化可隨著機體感染程度而改變[19]。本研究結果顯示，輕癥感染組患兒血清降鈣素原、CRP 水平均低于重癥感染組患兒，提示兩者與NPM 病情發展有較大聯系。ROC曲線分析中顯示，血清CRP、降鈣素原在評估NPM病情中具有較好的價值。

Nips 評分是臨床用于評估嬰兒、幼兒或語言功能不佳的兒童疼痛程度的工具，通過其面部表情、肢體活動等來進行疼痛的評估，在臨床新生兒疼痛管理中應用廣泛[20]。本研究結果顯示，重癥感染患兒治療前和治療后Nips 評分均高于輕癥感染患兒，提示NPM 疼痛程度與病情程度關系密切，分析原因可能與炎性細胞浸潤程度有關。ROC 曲線顯示，Nips 評分在NPM 病情中具有較好的價值。因考慮到患兒的治療存在個體差異，因而治療前的指標水平對NPM預后評估價值有限。本研究結果顯示，治療后，預后良好組患兒的Nips 評分、降鈣素原、CRP 水平及腦脊液白細胞計數均低于預后不良組，提示上述4 項指標與病情的發生、發展有關。ROC 曲線分析顯示，4 項指標聯合檢測靈敏度高于單獨檢測，提示Nips評分、降鈣素原、CRP 及腦脊液白細胞計數聯合檢測對NPM 患兒預后具有較高的預測價值。

本研究結果還顯示，70 例NPM 患兒經血液病原菌檢測，發現26 株菌株，菌株培養率較低，因而目前臨床醫師常以經驗性藥物治療為主。菌株檢出以大腸埃希菌檢出率最高，與李晶等[21]的研究相似，可能與母體傳播有關，藥敏結果顯示大腸埃希菌對左氧諾氟沙星、亞胺培南、阿米卡星等藥物耐藥率較低，因而大腸埃希菌感染的患兒可采用以上抗菌藥物進行治療。長期使用抗菌藥物對新生兒腸道菌群的建立有礙且易引發耐藥性，增加后續治療難度，因此臨床醫師在對NPM 患兒進行治療時應根據患兒的臨床表現及病原菌檢測來制定治療方案，以最大程度緩解患兒臨床癥狀，控制病情發展，改善患兒預后。

綜上所述，Nips 評分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細胞計數均具有評估NPM 患兒病情程度及預后的價值，4 項指標聯合檢測的靈敏度較高，可輔助臨床篩查。