不同Child-Pugh分級酒精性肝硬化患者臨床特征分析*

熊飛翔 孟培培 江宇泳△ 張 琴 姜艷丹 段浩鑫 趙賽賽

1.首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心 (北京,100015) 2.北京中醫藥大學東直門醫院

酒精性肝硬化(ALC)作為肝病的終末階段對患者的生存有巨大影響,有研究表明肝硬化患者血脂水平處于異常狀態,與正常健康人相比,Child-Pugh B、C級肝硬化患者的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平較低[1]。Child-Pugh C級在臨床上被認為是肝臟疾病的終末期,處于Child-Pugh C級的肝病患者常常不適合開展外科手術,同時這些患者更易并發其他與感染相關的并發癥,接受介入性治療后的風險也提高。研究表明Child-Pugh C級失代償肝硬化患者發生營養不良的風險較高[2],在接受內鏡下食管胃底靜脈結扎術預防治療后出血的風險較Child-Pugh A、B級患者并沒有降低[3],且與非肝硬化患者相比,Child-Pugh C級患者行內鏡下逆行胰膽管造影術后更易并發胰腺炎和膽管炎[4]。因此,研究Child-Pugh C級失代償肝硬化患者的臨床特點至關重要,本研究將ALC患者按照Child-Pugh評分分級,比較Child-Pugh A+B級與Child-Pugh C級的臨床特征,分析兩種類別的ALC患者的血脂特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性選取首都醫科大學附屬北京地壇醫院2020年8月1日至2022年2月1日住院治療的ALC患者348例,并收集患者的基本信息和實驗室資料。本研究資料均取得患者的同意,也通過北京地壇醫院倫理委員會批準,符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》。

1.2 納入及排除標準 納入標準:在符合中華醫學會肝病學分會《ALD防治指南(2018年更新版)》[5]ALD診斷標準的基礎上,符合中華醫學會肝病分會《肝硬化防治指南》[6]中ALC的診斷標準的患者。排除標準:①合并病毒性肝病、自身免疫性肝病的患者;②基線數據不全的患者;③被診斷為肝臟惡性腫瘤或合并其他腫瘤及術后的患者;④既往有肝臟移植的患者;⑤其他肝病如Wilson病患者。

2 結果

2.1 患者基線情況 本研究共納入了348例ALC患者,其中Child-Pugh A+B級患者共有245例,Child-Pugh C級患者有103例。所有患者的基線情況見表1。

表1 患者基線情況

2.2 患者的血脂情況 將TC、TG、HDL-C、LDL-C分別以小提琴散點圖表示,發現HDL-C中位水平及整體分布在Child-Pugh C級患者中顯著低于Child-Pugh A+B級患者;TC、TG、LDL-C中位水平及整體分布在兩組患者中差異無統計學意義。見圖1。

圖1 兩組患者血脂小提琴散點圖

2.3 影響ALC患者進展到Child-Pugh C級危險因素分析將所屬的Child-Pugh等級作為因變量,年齡、性別、WBC、RBC、PLT、Cr、ALT、AST、CHE、TC、TG、HDL-C、LDL-C作為自變量進行單因素二元Logistic回歸,顯示年齡、WBC、RBC、Hgb、PLT、ALT、AST、CHE、TC、HDL-C、LDL-C差異有統計學意義(P<0.05)。排除TBil、Alb、PT與CTP分級之間共線性,以及TC與HDL-C、LDL-C之間的共線性,將年齡、WBC、RBC、PLT、AST、CHE、HDL-C、LDL-C納入多因素二元Logistic回歸,結果見表2。

表2 單因素和多因素Logistic回歸分析影響Child-Pugh分級的危險因素

2.4 ROC曲線分析 HDL-C的ROC曲線下面積為0.783,約登指數為2.524,此數值下的敏感度為0.757,特異度為0.767,cut-off值為0.645;TC、TG、LDL-C的AUC分別為0.611、0.550、0.623,顯著低于HDL-C的診斷價值。見圖2。

圖2 TC、TG、HDL-C、LDL-C判斷ALC患者肝功能進展到Child-Pugh C級的ROC曲線

3 討論

肝臟是脂質代謝的重要場所,隨著ALC患者肝功能的進展,血脂代謝可出現紊亂,導致脂肪可在肝臟堆積。導致ALC患者脂肪積累有眾多的機制,其中之一是乙醇攝入減少了脂聯素的分泌和增加了血清瘦素水平,前者主要通過在肝細胞中激活核受體的方式導致肝細胞中β氧化減速和脂肪分解,后者通過單磷酸腺苷激活的激酶導致組織脂肪的累積[7]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一種通過磷酸化參與脂質代謝的酶的代謝傳感器,有研究表明慢性乙醇攝入可以降低AMPK的活性,并降低其對肝臟AMP/ATP比率變化的敏感性,從而導致肝臟脂肪的積累[8];膽固醇調節元件結合蛋白(SREBPs)與參與脂肪酸和TG合成的酶密切相關,而大量乙醇的攝入會導致SREBP-1活性增加,使脂肪在肝臟內大量累積[9],同時乙醇還可以通過下調AMPK活性和上調SREBP-1活性影響脂質代謝的下游靶點促進脂肪在肝臟的積累[10]。隨著肝臟疾病進展到晚期階段,肝細胞不能發揮正常的調節血脂的作用,導致ALC患者血脂水平降低[11]。

目前已有研究證明HDL-C水平與Child-Pugh分級密切相關,且對于失代償肝硬化患者的180 d死亡風險具有預測價值[1,12],HDL-C對于ALC患者的作用體現在多個方面,例如HDL-C對ALC患者的血脂調節具有重要的作用,HDL-C大部分主要在肝臟中合成,小部分在腸道中合成,主要作用是將肝外組織細胞中的膽固醇運輸至肝內,再轉化為膽汁酸排出體外。HDL-C發揮其調節脂質功能的一種主要酶是對氧磷酶(PON),一項CCl4給藥誘導的慢性肝損傷的實驗大鼠中發現,PON1可以與HDL-C結合并通過血液循環水解脂質過氧化物,保護脂蛋白免受氧化修飾[13],PON1還可以通過自身的過氧化物酶樣活性對HDL的功能發揮保護作用,同時減少脂質氧化物的積累[14],而Marsillach等[15]研究發現PON1隨著肝臟損傷程度的加重活性逐漸降低,特別是Child-Pugh C級ALC患者中其活性最低,在本研究中HDL-C水平也是從Child-Pugh A級到Child-Pugh C級逐漸降低,與其一致。渠暢[16]的研究表明,ALC患者肝功能由Child-Pugh A級進展到Child-Pugh C級時,血清HDL-C水平進一步下降,這與本研究一致。

HDL-C對肝臟疾病的預后也有重要意義,有研究表明HDL-C水平下降能夠預測代償期肝硬化患者并發癥的發生和急性失代償肝硬化患者90 d死亡風險[17]。本研究通過進行多因素二元Logistic回歸分析,顯示患者的HDL-C為區分ALC患者Child-Pugh A+B級和Child-Pugh C級的獨立危險因素,TBil、Alb、PT對于Child-Pugh分級至關重要,在一項分析不同Child-Pugh分級肝硬化患者血脂的研究中發現肝功能從Child-Pugh A級進展到Child-Pugh C級HDL-C水平逐漸下降[18],在ALC患者中本研究也觀察到一樣的現象,說明未來將血脂納入ALC的Child-Pugh分級在一定程度上可以評估ALC患者肝病嚴重程度和預后。

ALC患者HDL-C水平下降與本身疾病惡化密切相關,在失代償階段常伴有感染的發生由此產生內毒素LPS,LPS與其他脂蛋白結合相比,跟HDL-C的結合有最高的親和力[19],在給予經LPS誘導的炎癥肝硬化小鼠HDL后,體內的LBP、TNF-α顯著降低,同時恢復了肝內皮一氧化氮合酶和蛋白質激酶B的活性[20]。乙醇的攝入可以影響腸道菌群的改變,腸道菌群能夠通過影響膽汁酸代謝的信號傳導、短鏈脂肪酸代謝、腸內分泌細胞等多種方式調節脂質代謝[21]。低血清HDL-C還與肝硬化患者膽固醇外流能力、抗炎和內皮保護活性相關,導致肝功能進一步向Child-Pugh C級進展。

本研究通過對HDL-C繪制了ROC曲線,并根據約登指數計算出診斷Child-Pugh C級患者最佳的HDL-C水平cut-off值為0.645,目前對于HDL-C的cut-off值預測和診斷并發癥的研究有許多,Cui等[12]的研究以基線HDL-C <0.4 mmol/L作為肝硬化患者180 d死亡風險的預測指標;Cheng等[22]的研究以基線HDL-C <0.54 mmol/L作為乙型肝炎相關肝硬化患者出現急性胃腸道出血患者6周死亡率獨立預測指標;Rao等[23]的研究以HDL-C <36.4 mg/dl是預測慢性肝病患者1年內發生失代償事件的可靠指標。因此,未來HDL-C對ALC患者預后的價值還有待于進一步研究。

總之,本研究將ALC患者分成Child-Pugh A+B級和Child-Pugh C級兩組,對其血脂指標繪制了小提琴散點圖,發現兩組患者HDL-C水平有顯著差異,進一步進行單因素和多因素二元Logistics回歸發現,HDL-C是ALC患者進展到Child-Pugh C級的獨立危險因素,再繪制了HDL-C、TC、TG、LDL-C的ROC曲線,發現HDL-C對于診斷患者進展到Child-Pugh C級有最好的診斷效能,并根據約登指數得出最佳的cut-off值為0.645。HDL-C在臨床上對ALC患者的診斷和預后價值還需要進一步的研究。