肝動脈化療栓塞術聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌的臨床觀察*

隋永博 陳金玲 張重陽 王 宇 周立芳

河北省滄州中西醫結合醫院肝膽外一科 (河北 滄州,061000)

原發性肝癌屬于臨床常見惡性腫瘤,其發病率、致死率極高,分別于惡性腫瘤中排名第2、3位[1]。我國是原發性肝癌高發區,隨著人口老齡化加重,每年新增50萬左右的病例,在全球肝癌患者總人數中占比55%,每年肝癌死亡人數約40萬,在全球肝癌死亡人數中占比50%[2]。臨床治療原發性肝癌首選手術治療,但該病早期無特異性癥狀,病情較為隱匿,發展速度較快,惡化性較高,大多數患者于臨床確診時已至中晚期,可行手術切除治療的患者僅有20%～30%,且術后生存時間較短,復發率較高[3]。目前,治療肝癌臨床常用方案為肝動脈化療栓塞術(TACE),可有效阻斷腫瘤血供,抑制腫瘤生長,但TACE術同時也可刺激腫瘤新生血管生成,加大病灶轉移風險[4]。因此,臨床采用栓塞治療的同時,應加用抗血管生成藥物以提高治療效果。阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,對血管內皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)有高度特異性作用,可有效阻礙腫瘤血管生成,發揮抗腫瘤作用[5,6]。本研究采用TACE聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者,觀察其對疾病客觀緩解率、生存時間及免疫功能的影響,為肝癌中晚期治療提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2020年1月至2021年6月收治的100例中晚期肝癌患者作為研究對象,根據隨機數字表法將其分為聯合組(50例)和對照組(50例)。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①所有病例均符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》中肝癌的相關診斷標準[7];②所有病例均經過病理學和細胞學檢查確診為肝癌;③患者肝功能Child-Pugh分級為A-B級,巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)為B-C期;④患者病歷資料完整,無治療禁忌證;⑤預計患者生存期>3個月;⑥所有患者均自愿參與本次治療,并簽署知情同意書。排除標準:①患者不符合上述肝癌相關診斷標準;②肝內存在動、靜脈瘺者;③伴有大量頑固性腹水或腹腔積液者;④發生遠處轉移者;⑤門靜脈主干或左右支存在癌栓者;⑥不按規定治療,無法配合研究者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予臨床常規治療包括降血壓、抗感染、維持水電解質平衡等治療措施,并及時對患者其他病情進行對癥處理,與患者或其家屬提前做好溝通工作,緩解心理壓力,鼓勵患者積極配合治療,以期獲得更好的治療效果。對照組患者在常規治療的基礎上采用TACE術,使用Seldinger法對股動脈進行穿刺,至肝固有動脈遠端后造影,探查確認腫瘤位置及血供、供血動脈走向后,采用微導管插入粗大分支血管及病灶,將奧沙利鉑50 mg+順鉑150 mg+表柔比星30 mg順導管注入,根據病灶大小選擇適量碘化油栓塞,直至血管內血流停止。術后給予保肝、止痛等對癥處理。聯合組患者在對照組的基礎上聯合阿帕替尼進行治療,首先采用TACE術,術后第3天開始口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;國藥準字H20140104)500 mg/d,若患者不耐受,則根據臨床反應適當減少劑量,最小劑量為250 mg/d,連續給藥至疾病進展或不可耐受,觀察記錄其效果。

1.4 療效標準 所有患者每隔6～12周做1次增強CT檢查,參照mRECIST標準對腫瘤控制情況進行評估[8]。①完全緩解(CR):經過治療后,患者所有靶病灶均未見動脈期增強;②部分緩解(PR):經過治療后,患者靶病灶進行增強掃描后,動脈期的直徑總和縮小≥30%;③疾病穩定(SD):治療后,患者靶病灶縮小直徑處于PR和PD之間;④疾病進展(PD):治療后,患者靶病灶直徑增大≥20%,或出現新生病灶。

1.5 觀察指標 ①患者客觀緩解率:客觀緩解率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。②患者生存時間:從入組開始至死亡或隨訪截止為總生存期(OS),從入組至疾病進展或隨訪截止日期為疾病無進展生存期(PFS),隨訪截止至2022年12月。③患者免疫功能指標:于治療前、治療后采集患者清晨空腹靜脈血2 ml,離心操作后,分離上層血清,采用流式細胞儀檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達水平。④患者不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者客觀緩解率比較 治療后,聯合組患者CR、PR、SD、PD分別有7、18、17、8例,客觀緩解率為50.00%;對照組患者CR、PR、SD、PD分別有5、9、21、15例,客觀緩解率為28.00%,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者生存時間比較 對照組患者OS和PFS分別為(14.80±2.65)、(11.25±2.35)個月,聯合組患者OS和PFS分別為(19.15±3.45)、(13.10±3.25)個月,聯合組患者中位OS、中位PFS均顯著增加(P<0.05)。

2.4 兩組患者治療前后免疫功能比較 兩組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無明顯差異(P>0.05),治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高(P<0.05),CD8+水平顯著降低(P<0.05);且聯合組較對照組CD4+、CD4+/CD8+水平顯著上升(P<0.05),CD8+水平顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者免疫功能比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況 治療期間聯合組患者發生白細胞減少、腹痛、胃腸道反應、發熱、肝損傷分別為11、10、15、4、3例,對照組分別為13、11、17、6、5例,兩組患者不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

近年來,原發性肝癌患病人數逐年上升,且具有較高的復發率和死亡率。目前治療原發性肝癌或術后復發肝癌,臨床常用TACE方案,該方案的作用機制為栓塞腫瘤血管,減少對腫瘤細胞的血供,從而抑制腫瘤生長,但此方法很難直接殺死腫瘤細胞,隨著時間發展,腫瘤會形成新的代償血管,導致惡性腫瘤進展[9,10]。阿帕替尼是我國研發的首個靶向抗腫瘤藥物,其作用機制為競爭性結合血管內皮生長因子ATP結合位點,阻礙下游信號傳導,抑制腫瘤血管新生,進而減少腫瘤組織供血,發揮抗腫瘤作用[11]。傳統保守治療的患者5年生存率為10%,臨床效果不佳。目前,分子靶向藥物研發成為治療惡性腫瘤的熱點領域,其選擇作用性強,安全性高,毒副作用小,為中晚期肝癌患者開辟新的治療途徑。

腫瘤的發生、發展與機體免疫功能關系密切,臨床進行抗腫瘤治療的同時,保證機體免疫功能正常發揮作用是治療惡性腫瘤亟待解決的問題。機體對抗腫瘤或其他疾病發生發展的主要機制之一為細胞免疫,其中CD4+、CD8+為成熟T細胞的兩個亞群,機體正常情況下,二者保持動態平衡發揮免疫作用,當腫瘤細胞惡性繁殖時,CD8+表達水平升高則會抑制CD4+的產生,CD4+T淋巴細胞具有殺傷活性,其表達水平下降則導致患者免疫功能降低[12]。因此,及時對患者CD4+、CD8+表達水平檢測,有利于疾病預后效果評估。本研究采用TACE聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌,結果顯示,聯合組客觀緩解率(50.00%)明顯較對照組(28.00%),且聯合組中位OS、中位PFS均顯著高于對照組,這與孫志強等[13]研究相符,其結果顯示TACE組中位OS(11.2個月)、中位PFS(13.2個月)顯著低于TACE+阿帕替尼組中位OS(14.5個月)、中位PFS(18.9個月),提示TACE與阿帕替尼具有協同作用,能有效阻礙腫瘤進展,提高疾病客觀緩解率,延長患者生存時間。比較兩組患者免疫功能指標,聯合組CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組(P<0.05),CD8+水平明顯低于對照組(P<0.05),這與陳明等[14]研究結果一致,提示TACE+阿帕替尼可顯著提高機體免疫功能,增強患者免疫力,減輕機4體腫瘤負荷,維持免疫系統平衡。比較兩組患者白細胞減少、腹痛、胃腸道反應、發熱、肝損傷等不良反應發生情況,差異無統計學意義,提示聯合用藥治療,發揮抗腫瘤作用的同時,不會增加不良反應發生率,安全性較高,與陸陽等[15]研究結果相符。但本次僅為中晚期肝癌采用TACE+阿帕替尼治療的結果,聯合用藥仍然面臨許多問題,且本研究納入樣本量較少,數據支撐存在不足,此方案的長期療效和有無其他不良反應有待更進一步的臨床證實。