中醫藥干預非酒精性脂肪性肝病隨機對照臨床研究結局指標的現狀分析*

姚偉偉 劉可佳 吉 靜 趙欣宇 程發峰 趙靜潔,3△

1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院中醫科 (北京,100050) 2.北京中醫藥大學中醫學院 3.首都醫科大學代謝相關脂肪性肝病中西醫結合診療與研究中心 4.首都醫科大學附屬北京友誼醫院流行病學與循證醫學研究室

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前最常見的慢性肝病,全球患病率達25%,并呈持續增長趨勢[1],嚴重危害人類健康并對社會造成巨大經濟負擔。由于其發病機制復雜,合并癥多,現階段尚無批準上市的治療藥物,改善患者的生活方式是重要的治療手段。傳統中醫藥以其多靶點、多層次、多維度的優勢在NAFLD治療上顯示出一定的療效,但評價混亂,不能形成高質量證據。本文對中醫藥干預NAFLD的隨機對照臨床研究(RCTs)的結局指標進行總結和分析,有助于更好地選取科學評價中醫藥療效的核心指標,完善研究設計。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①研究類型為RCT;②研究對象符合NAFLD的診斷標準;③干預措施涉及中醫藥相關療法,包括中藥方劑、中成藥、針灸、推拿、刮痧、拔罐、穴位埋線等。

1.2 文獻排除標準 ①合并其他疾病的NAFLD患者,如乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、糖尿病等;②單純探討機制的臨床研究;③重復發表的文獻;④治療組病例數少于30例的文獻;⑤研究類型為綜述、系統綜述和Meta分析;⑥病例報告或名醫經驗。

1.3 檢索策略 本研究系統檢索2018年1月1日至2022年12月31日發表的中醫藥治療NAFLD的RCT文獻,檢索英文數據庫為Medline、EMbase、Cochrane Library,中文數據庫為中國知網(CNKI)、維普(VIP)和萬方(Wanfang)。檢索采用題名或關鍵詞和主題詞相結合的方式,檢索策略為“脂肪肝”OR“非酒精性脂肪性肝病”OR“非酒精性脂肪性肝炎”AND“中醫”OR“中藥”OR“針刺”OR“艾灸”OR“耳穴”OR“推拿”OR“拔罐”OR“八段錦”OR“太極拳”OR“易筋經”OR“氣功” AND “隨機”;英文數據庫檢索策略為“non-alcoholic fatty liver disease”OR “non-alcoholic steatohepatitis” OR “fatty liver” AND “traditional Chinese Medicine” OR “Chinese herb” OR “acupuncture” OR “moxibustion”,“auricular point” OR“massage” OR “traditional exercise” OR “cupping” AND “randomized”。

1.4 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者依據檢索策略,分別通過EndNote V20.2.1文獻管理軟件進行文獻整理和分類,閱讀下載的題錄信息進行初篩排除和研究主題明顯不相關的文獻,對可能符合的文獻進一步全文閱讀復篩,篩選后交叉核對,如有分歧,共同討論解決,存在差異時由第三方決定,最終確定是否納入。使用Excel表提取資料,提取內容包括:文獻來源、樣本量、干預措施、療程、結局指標、不良反應情況等。

1.5 結局指標 結局指標為納入文獻中采用的所有指標。

2 結果

2.1 文獻篩選 通過檢索得到相關文獻2 537篇,結合軟件自動查重初篩及人工閱讀標題摘要復篩得到文獻83篇,進一步閱讀全文排除不符合納入排除標準的文獻5篇,最終本研究納入RCTs 78篇,其中中文文獻77篇,英文文獻1篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 質量評價 采用Review Manager 5.3風險偏倚評估工具對納入研究的隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報告偏倚等方面進行質量評價。共納入NAFLD中醫藥RCT 78篇,其偏倚風險評估結果見圖2。

圖2 78篇RCTs風險評價分布圖

2.3 納入研究的基本特征

2.3.1 樣本量分析 78篇RCTs共包含7 826例患者,試驗組3 871例,對照組3 955例。每項研究樣本量為60～300例,平均每項研究的樣本量為100.3例,均缺乏對樣本量計算的描述。

2.3.2 干預措施 78篇RCTs共涉及的中醫藥干預措施有88篇,其中中藥湯劑52篇、中藥顆粒劑9篇、中成藥7篇、針刺5篇、艾灸1篇、穴位埋線4篇、刮痧2篇、穴位貼敷5篇、耳穴壓丸2篇、藥茶1篇。

2.3.3 療程 78篇RCTs設計的療程為15 d至24周,其中療程在4周(含)以內的研究5篇(6.41%);療程在4～12周(含)的研究59篇(75.64%);療程12～24周(含)的研究13篇(16.67%);療程24周以上的研究1篇(1.28%)。

2.4 結局指標

2.4.1 結局指標的分類 納入的78篇RCTs均報告了結局指標,涉及評價指標46個,每篇研究采用的評價指標數量最少為2個,最多達20個。根據指標性質將其歸為6類15種。其中臨床評價類有:臨床療效評價、中醫證侯療效評價(中醫證候積分、體質積分)、癥狀評分;肝臟無創檢查指標:肝臟B超、肝臟CT、肝臟彈性TE、MRI-PDFF、肝纖維化評價(FIB-4、APRI);生化相關指標:肝功能(ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil)、血脂相關(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、血糖相關(Glu、HbAIc、HOMA-IR、空腹胰島素);人體測量學及生活質量相關:人體測量學參數(體重、BMI、腰圍、臀圍)、生活質量評分(SF-36、CDQL)以及安全性指標;其他指標類:腸道菌群水平、血清瘦素(LEP)、脂多糖(LPS)、攝食抑制因子-1(NSF-1)水平、脂聯素(VPN)、絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和血清抑素C(Cys C)水平。

2.4.2 結局指標的使用頻次 經歸類的15種結局指標中,定量指標為10種(66.6%),分別為肝功能、血脂相關、血糖相關、人體測量學參數、肝臟CT、肝臟彈性TE、MRI-PDFF、肝纖維化評價、生活質量評分和其他指標類。定性指標為5種(33.3%),分別為臨床療效評價、中醫證侯療效評價、癥狀評分、肝臟B超、安全性指標。從結局指標在RCTs中被報告的總頻次來看,較高的前5位從高到低依次為血脂相關70次(89.7%)、肝功能66次(84.6%)、中醫證侯療效評價53次(68.0%)、臨床療效評價52次(66.7%)、肝臟B超36次(46.2%)。

2.4.3 結局指標測量時間點 根據出現頻次排列前2位的結局指標測量時間如下:①血脂相關:分別有5篇(7.1%)、54篇(77.1%)、10篇(14.3%)研究在治療4周(含)、4～12周(含)、12～24周(含)進行測量,在24周以后測量的研究僅1篇(1.4%)。②肝功能:分別有5篇(7.6%)、52篇(78.8%)、8篇(12.1%)研究在治療4周(含)、4～12周(含)、12～24周(含)進行測量,在24周以后測量的研究僅1篇(1.4%)。

2.4.4 安全性指標 78篇研究中有25篇(32.1%)研究將安全性及不良反應指標作為觀察指標,9篇研究報告了胃部不適、惡心、納呆等胃腸道反應。16篇研究報告試驗未出現不良反應。其余53篇(67.9%)研究未將不良反應及安全性指標作為觀察指標。

2.5 臨床療效評定標準 納入的78篇RCTs研究中,有47篇(60.3%)研究報告了臨床療效,共8個參考標準被用于臨床療效評價。18篇研究參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]擬定,5篇研究參照《NAFLD中西醫結合診療共識意見2017》[3]擬定,5篇研究參照《NAFLD中醫診療專家共識意見2017》[4]擬定。參照《中醫消化病診療指南》[5]《中國NAFLD診療指南2010年修訂版》[6]《NAFLD中醫診療共識意見》[7]《歐洲NAFLD診療指南》[8]《22個專業95個病種中醫診療方案合訂本》[9]制定療效標準各有1篇。另有14篇研究中療效標準沒有明確的參考文獻。

2.6 中醫證侯療效標準 納入的78篇RCTs中,采用中醫證候積分作為結局指標共56篇,中醫證候積分制定的依據共有6篇。依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]《NAFLD中西醫結合診療共識意見2017》[3]《NAFLD中醫診療專家共識意見2017》[4]、分別為31篇、7篇和2篇,依據《中醫消化病診療指南》[5]《中國NAFLD診療指南2010年修訂版》[6]《NAFLD中醫診療共識意見》[7]作為中醫證候積分制定依據的研究各有1篇,有13篇RCTs未報告中醫證侯積分療效標準制定的參考文獻。

3 討論

本研究基于國內外數據庫所收錄的中醫藥干預NAFLD的RCT,針對結局指標的應用現狀進行分析,78篇RCTs中對臨床療效的評價標準多樣,缺乏統一標準。存在結局指標主次不清晰的問題,全部納入文獻均沒有提及主要結局指標和次要結局指標,只是將指標排列展示,使得臨床療效評價標準不明確。而規范的臨床研究中,應根據主要研究目的選擇一個觀察指標作為主要結局指標,作為反映療效的主要終點。其他指標作為次要及輔助指標,突出主要指標,使臨床研究更完善且合理。

NAFLD是一種以肝臟脂質堆積為主要表現、涉及多種復雜機制的多系統疾病,包括單純脂肪變(NAFL)和脂肪性肝炎(NASH)?，F階段NASH診斷的金標準仍然是肝組織病理活檢[10],78篇研究中有以NASH作為干預對象的均未涉及肝穿刺病理檢查金標準。由于肝臟病理檢查需要有創操作,存在一定風險,目前對于概念驗證期或者Ⅲ期以前的臨床研究終點指標逐步被無創指標所代替。在以降低NAFLD為靶點的新藥Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗中,越來越多研究傾向于使用核磁共振下質子密度脂肪分數定量評估肝脂肪變性作為主要療效終點,無創血清學指標作為藥效觀察的次要或探索終點,而磁共振彈性成像有可能成為判斷肝纖維化的替代終點[11]。2019年,國家藥品監督管理局發布了《非酒精性NASH治療藥物臨床試驗指導原則》[12],明確提出了NASH終點指標的評價要點,然而現有的RCTs設計中尚未參考和實行此導則。

中醫臨床研究指標不僅具有一般臨床研究的共性,還具有中醫學自有的獨特性,如證候、癥狀、舌脈、體質等。78篇研究中,雖然有56篇研究采用了中醫證侯療效評價,但其依據的標準眾多,同類研究采用的指標差異大,合并困難,甚至部分研究自擬指標,缺乏一定的科學性和公認性。中醫藥學的形成和發展源于臨床實踐的觀察和總結,其立足根本在于療效,中醫指標的缺少勢必會影響中醫療效特色的體現[13]。因此,此類研究應提倡“國際公認”與“中醫特色”結合,切忌直接套用西醫的指標體系,“以西律中”。

綜上所述,目前現有中醫藥干預NAFLD的RCTs存在較多問題,設計不嚴謹,中醫藥特色指標缺失,終點指標不明確或不公認。為加強中醫藥治療NAFLD證據的力度,雖不應照搬西醫方案,但應西為中用,制定較為規范和統一的評價指標,較為嚴謹的研究方法,挖掘和建立中醫藥特色的指標集,使中醫藥的療效可以得到客觀評價并獲得更廣泛的認可,有利于中醫藥治療的全面推廣,受益于廣大患者。