肝性腦病臨床指南和共識的質量評價及推薦意見研究*

何 新 張卓然 賀俊芝 杜宏波,3 丁 鵬 康 雷△

1.北京中醫藥大學東直門醫院 (北京,100700) 2.湖南省直中醫醫院 3.北京中醫藥大學肝病研究院

肝性腦病(HE)是指在排除已知腦部疾病,由于嚴重肝功能障礙或門靜脈-體循環分流異常導致的,以代謝紊亂為主要特征的中樞神經功能失調綜合征[1]。根據其導致代謝紊亂的病因,HE可分為A型(急性肝功能衰竭相關)、B型(門-體旁路相關,無原發肝病)和C型(肝硬化、門脈高壓或門-體分流相關)[2]。在肝硬化患者中,顯性HE(OHE)的患病率為10%～14%[3,4],輕微HE(MHE)的患病率為20%～80%[5-7]。MHE可嚴重影響患者的生活質量,且MHE患者發展為OHE的可能較大[8],而伴隨臨床癥狀的HE患者往往預后不佳。隨著HE相關研究不斷進展,較多國家、協會均發布了HE領域的臨床實踐指南和共識,在分類、診斷、治療和管理等方面提供了較多的推薦意見,但其制訂和報告的質量以及推薦意見存在差異,一定程度上不利于HE臨床規范化診療活動的推進。

AGREEⅡ是國際通用的指南方法學質量評價工具[9],RIGHT是國際通用的指南報告評價標準[10]。本研究采用AGREEⅡ和RIGHT工具,對近年發布的HE臨床實踐指南進行方法學質量和報告質量評價,并對具有循證依據的推薦意見進行匯總、比較和證據分級,為未來HE指南性文件的制訂和臨床實踐提供有價值的參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索文獻數據庫包括中國知網(CNKI)、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普(VIP)、萬方(Wanfang)、WHO、國際指南協作網(GIN)、美國國立指南文庫(NGC)、英國國家臨床優化研究所(NICE)、蘇格蘭院際間協作網(SIGN)和醫脈通數據庫(Medlive),檢索時限為2003年1月至2023年1月。中文檢索詞包括:肝性腦病、肝性昏迷、指南、共識、專家意見、規范。英文檢索詞包括:hepatic encephalopathy,hepatic coma,guideline,consensus,clinical practice recommendation,advice,standard。

1.2 納入及排除標準 納入標準:國內外公開發表的指南性文件(臨床實踐指南/共識/規范等);研究對象為HE患者;同一協會或機構發布的指南性文件僅納入最新版本;語種為中文或英文。排除標準:指南性文件的翻譯版本;重復發表的指南性文件;指南性文件的解讀或二次評價。

1.3 文獻篩選和資料提取 根據制定的檢索策略檢索文獻,將檢索獲得的文獻題錄導入NoteExpress 3.5軟件進行查重。2名肝病研究人員嚴格按照納入和排除標準,對查重過的文獻進行獨立閱讀、篩選和資料提取,并進行交叉核對。如出現分歧,則咨詢課題組專家進行判斷。依據AGREEⅡ工具和RIGHT工具的評價條目設計指南性文件資料提取表,提取內容包括:指南名稱、發布協會/機構、通訊作者、發布時間、是否采用循證方法、證據分級和推薦意見強度標準等。

1.4 方法學和報告質量評價 由2名肝病研究人員分別采用AGREEⅡ和RIGHT評價工具對納入的指南性文件進行方法學和報告質量評價。2名研究人員在評價前均已進行評價標準培訓,以確保對每個條目的評價標準相同。AGREEⅡ分為6個領域共23個條目,單個條目最高評分為7分,最低評分為1分。各領域標準化得分(百分比)計算公式為:各領域標準化得分=(實際得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)。評價結束后計算2名研究人員評價得分的總和,并計算實際總得分/總最高可能得分×100%(結果保留兩位小數)。根據每部指南性文件6個評價領域評分的均數可分為3個等級:A級(每個領域得分均≥60%),為“臨床推薦使用”;B級(存在領域得分<60%,且得分≥30%的領域≥3個),為“修改后推薦”;C級(得分<30%的領域≥3個),為“不推薦”[11]。RIGHT分為7個領域共22個條目,單個條目的評價結果分為:“未報告(N)”指相關信息未在指南性文件中表述;“完全報告(Y)”指相關信息在指南性文件中完整表述;“部分報告(P)”指相關信息部分在指南性文件中表述;“不適用(I)”指指南性文件不適用于該條目的評價要求。為對各指南性文件的報告質量進行量化評價,對“未報告”和“不適用”賦值0分,對“完全報告”賦值2分,對“部分報告”賦值1分,評價結束后計算2名研究人員評價得分的總和并計算實際總得分/總最高可能得分×100%(結果保留兩位小數)。

1.5 質量控制 正式評價前隨機抽取3篇指南性文件進行預評價。采用組內相關系數(ICC)對AGREEⅡ的評價結果進行可信度檢驗。通過SPSS 23.0軟件計算ICC值,當ICC≤0.75時,對評價員重新進行培訓。當ICC值>0.75時,開始正式評價。RIGHT評價中如遇分歧,則咨詢課題組專家進行判定。

1.6 主要推薦意見匯總 對采用循證方法制訂的HE指南性文件中的主要推薦意見進行匯總。按照篩查與診斷、治療、營養管理、預防,整理匯總主要推薦意見。依據GRADE標準,提取循證HE指南性文件中的證據等級和推薦意見強度。若采用其他證據分級和推薦意見強度標準,則由課題組專家依照GRADE標準進行統一。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索共獲得文獻1 668篇。其中中文619篇,英文1 049篇,查重后剩余1 248篇。閱讀題目、摘要和關鍵詞后排除1 189篇,閱讀全文后排除45篇,最終納入14篇。

2.2 AGREEⅡ方法學質量評價 納入的14部HE指南性文件經AGREEⅡ評價后,6個領域的標準化百分比均值分別為:范圍與目的(40.87%)、參與人員(26.98%)、制訂嚴謹性(23.96%)、表達清晰性(47.22%)、應用性(17.26%)、編輯獨立性(18.75%)、實際總得分/最高總得分(38.27%)。無評級為A級的指南性文件,B級指南7部,C級指南7部。納入的HE指南性文件的AGREEⅡ評價的標準化得分見表1。

表1 納入HE指南性文件的方法學質量評分(AGREEⅡ工具)

2.3 納入文獻的基本特征 共納入14篇文獻,其中指南9篇[13,14,16-19,21-23],共識5篇[12,15,20,24,25];中文2篇[12,13],英文12篇[14-25];以循證方法為基礎制訂的12篇[12-19,21-23,25],其中采用GRADE標準的有9篇[13,14,16-19,21,23,25],采用牛津標準的有2篇[15,21],采用自定義標準的有1篇[12]。納入指南性文件的基本特征見表2。

表2 納入HE指南性文件的基本特征

2.3.1 范圍和目的 14部指南性文件的平均評分為40.87%,其中最高為58.33%[14,15],最低為25.00%[24]。絕大部分指南性文件對該領域的3個條目均進行了不同程度的描述,但在預期獲益和結局和適用人群的描述方面均報告不足。

2.3.2 參與人員 14部指南性文件的平均評分為26.98%,其中最高為75%[14],最低為13.89%[15-17,24,25]。所有指南性文件對參與制訂人員的研究領域和在指南制訂小組中擔任的職務均描述不足。僅1部指南性文件[14]收集了目標人群的觀點和選擇意愿。5部指南性文件[15-17,24,25]未明確規定其使用者。

2.3.3 制訂嚴謹性 14部指南性文件的平均評分為23.96%,其中最高為50.00%[22],最低為7.29%[16]。僅2部指南性文件[20,22]提供了證據檢索的細節,但均未完整提供文獻檢索的日期范圍。僅1部指南性文件[22]提供了證據檢索的納入和排除標準。以循證方法為基礎制訂的12部指南性文件[12-19,21-23,25]均描述了證據評估的標準,但均未描述證據文獻的研究設計和方法學局限性等細節。4部指南性文件[14-16,24]未描述形成推薦建議的方法。2部指南性文件[16,18]未描述形成推薦建議時對健康、副作用和危險性的考慮。所有指南性文件均提供了推薦建議的支持證據。僅1部指南性文件[14]在發布前經過了外部專家的評審。僅1部指南性文件[21]描述了未來會進行更新。

2.3.4 表達清晰性 14部指南性文件的平均評分為47.22%,其中最高為75.00%[14],最低為16.67%[12]。所有指南性文件均提供了明確的推薦建議,并提供了篩查、預防、診斷和治療的不同選擇。僅2部指南性文件[12,20]未對推薦意見進行突出顯示或分類匯總。

2.3.5 應用性 14部指南性文件的平均評分為17.26%,其中最高為60.42%[20],最低為0[16-18]。4部指南性文件[14,20,21,25]描述了應用時的促進和阻礙因素。3部指南性文件[12-14]提供了推薦意見應用的配套工具。4部指南性文件[13,14,20,21]在制訂過程中考慮了潛在資源的投入。4部指南性文件[16-18,20]未提供監督和審計的標準。

2.3.6 編輯獨立性 14部指南性文件的平均評分為18.75%,其中最高為91.67%[20],最低為0[12,13,15-17,25]。僅1部指南性文件[20]提供了外部贊助的說明。絕大部分指南性文件描述了制訂小組成員的研究課題是否接受了外部的公司或企業贊助,但均未描述收集可能利益沖突的方法和利益沖突是否及如何影響指南性文件的制訂過程。

2.4 RIGHT報告質量評價 14部指南性文件的整體報告質量相對較低,僅4部指南性文件[14,20-22]的總報告率大于50%。領域1～7的平均報告率為60.42%、40.85%、43.57%、43.88%、16.96%、17.56%、38.10%。其中領域5和領域6的平均報告率均不足20%。9部指南性文件[12,13,15-18,21,24,25]在領域5的平均報告率為0,6部指南性文件[12,13,15-17,25]在領域6的平均報告率為0,1部指南性文件[24]在領域7的平均報告率為0。納入的HE指南性文件的RIGHT評價得分見表3。

表3 納入HE指南性文件的報告質量(RIGHT工具)

2.5 循證指南性文件推薦意見匯總 對12部采用循證方法制訂的指南性文件的推薦意見進行匯總,并依據GRADE標準,對證據分級和推薦意見強度進行提取,循證方法制訂的HE指南性文件的主要推薦意見強度和證據級別匯總見表4。

表4 循證方法制訂的HE指南性文件的主要推薦意見強度和證據級別匯總

主要推薦意見內容涉及篩查與診斷、治療、營養管理和預防。篩查與診斷的主要推薦意見包括需進行HE篩查的高危人群、診斷要點、可供使用的神經生理學、神經心理學和影像學檢查。肝硬化患者或存在認知癥狀,具有較高生活質量以及工作要求的高危人群應進行MHE篩查[13,15,19,22,23]。在存在引起HE的基礎疾病時,OHE可僅根據臨床癥狀進行診斷,而CHE的診斷需嚴格依賴認知功能測試[14]。疑診HE患者應常規檢測靜脈血氨水平,當正常時應考慮引起神經功能損害的其他原因,但并不作為HE進展和預后的判斷指標[13,14,20]。神經心理學測試(認知功能測試)是篩查和早期診斷MHE和1級HE的簡便方法[13-15,20,21,23],采用年齡和教育程度矯正后的測試方法能夠提高診斷的準確性,降低誤診率[13,15]。動物命名實驗可作為簡易的床旁檢查用于檢測肝硬化患者存在的CHE[21,22]。神經生理學和影像學檢查可作為臨床檢查的補充,能夠提供明確HE診斷和排除其他造成神經功能損害診斷的依據[17]。無其他肝病的血氨異常以及持續/復發性HE患者應考慮行腹部血管CT檢查排除門靜脈系統分流存在[23]。放射性示蹤成像可提供發病機制、嚴重程度和治療效果的信息,在未來可能具有一定的應用前景[16]。

治療的推薦意見涉及臨床治療推薦的一線、二線藥物和一些合并癥的推薦藥物。首先應積極發現和治療造成HE的誘因。非可吸收二糖是HE臨床治療的一線藥物,需確保HE患者每日達到2～3次軟便[12-15,21,23],無法口服的患者可采用鼻飼或灌腸的方式。利福昔明可作為非可吸收二糖的聯合藥物或其不耐受時的替代藥物[12-14,21]?？诜﨎CCA、靜脈注射LOLA、益生菌制劑和白蛋白可作為常規治療效果不佳的替代治療[13,21,23,24]。新霉素和甲硝唑被推薦作為OHE治療的替代選擇[21],但另一部指南性文件[15]認為應嚴格評估腸道吸收不佳的抗生素在MHE治療中的有效性。藥物治療無效的HE患者被推薦進行肝移植[14,19],但也有指南性文件提出首次出現OHE發作[22]或OHE發作時[23]即應進行肝移植評估。以安宮牛黃丸為代表的醒腦開竅類中藥,具有抗肝纖維化/肝硬化作用的中藥以及中藥煎劑保留灌腸也被推薦用于HE的防治[13]。為防止掩蓋癥狀,合并維生素或微量營養素缺乏和代謝性堿中毒的HE患者應積極治療合并癥[13,22,23]。

營養管理的推薦意見以熱量和蛋白質的攝入為主。推薦每日攝入總熱量35～40 kcal/kg[12,21,25],且其中1部指南性文件[25]提出應以理想體重計算攝入熱量。推薦少食多餐和睡前高碳水化合物加餐(至少包含復合碳水化合物50 g)[13,25]。推薦蛋白質攝入量為1.2～1.5 g/kg[13,21,25]。初始發病的HE患者應限制或禁食蛋白質[12,13],且1部指南性文件[13]提出3～4級HE患者禁止從腸道補充蛋白質。納入的指南性文件在在植物蛋白和動物蛋白的推薦上存在一定爭議,3部指南性文件[12,13,22]建議采用植物蛋白和牛奶蛋白替代動物蛋白,但1部指南性文件[23]提出除非不耐受情況下,不建議使用植物蛋白或乳蛋白替代動物蛋白?？诜蚰c外營養的BCCA制劑能夠為膳食蛋白不耐受的患者補充所需的氮攝入量[12,13,21,25]。1部指南[25]建議應每日攝入25～45 g的纖維膳食。

預防的推薦意見以預防藥物和健康宣教為主。非可吸收二糖是HE的首選預防藥物[13,14,19,21-23]。利福昔明可作為非可吸收二糖的聯合或替代用藥[14,19,21-23],且被推薦用于非緊急TIPS術前的預防[22],但在存在高氨血癥的患者中應減小劑量,增加服藥次數[23]。應對患者和日常護理人員進行HE誘發因素和發作特征的宣教,以便避免誘導因素和及時發現并治療[12-14,19]。肝功能及營養狀況改善和誘因得到控制的患者,可考慮停止預防治療[21,22]。

3 討論

3.1 納入HE指南性文件的基本情況 HE是臨床常見的以代謝紊亂為基礎的神經精神異常綜合征,根據病因的不同,可分為A、B和C型[12],根據是否出現臨床癥狀,又可分為CHE(包括MHE和無認知障礙的1級HE)和OHE。納入的指南性文件中,肝硬化HE指南性文件2部[13,14],MHE指南性文件1部[15],HE篩查診斷指南性文件3部(放射性示蹤成像、神經心理學檢查、神經生理學檢查)[16-18],HE營養管理指南性文件1部[25],HE指南性文件7部[12,19-24]。其中12部指南性文件[12-19,21-23,25]以循證方法為基礎制訂,1部指南性文件[13]提供了中醫藥治療HE的推薦意見和證據。

3.2 納入HE指南性文件的方法學質量分析 AGREEⅡ評價結果顯示,納入HE指南性文件在參與人員、制訂嚴謹性、應用性和編輯獨立性4個領域平均得分較低,均不足30%。致使HE指南性文件的方法學質量偏低的原因主要有:①未明確描述制訂成員的研究領域和在小組內的職務;②未采用適當的方法,收集目標人群對指南性文件制訂的意見;③未明確規定指南性文件的使用人員;④在制訂過程中,未考慮對影響指南性文件應用和推廣的因素以及潛在資源的投入;⑤未提供方便臨床實踐人員獲取和使用的配套工具和方案;⑥未對制訂過程中是否獲得了外部資金贊助和其使用情況進行體現;⑦未收集制訂成員的利益沖突,并在指南性文件中體現收集的方法、是否存在利益沖突和利益沖突是否影響制訂過程。

3.3 納入HE指南性文件的報告質量分析 RIGHT評價結果顯示,HE指南性文件的整體報告質量均偏低,在評審和質量保證領域以及資金資助與利益沖突聲明和管理領域的平均得分均不足20%。HE指南性文件的報告質量偏低的原因主要如下:①對基本流行病學和制訂的目的描述不足;②所有指南性文件均未描述所使用的具體環境;③制訂工作組成員的信息提供不全;④未對制訂所基于的系統評價研究進行描述;⑤未提供證據檢索的策略、納排標準和評估過程;⑥形成推薦意見時對目標人員的觀點、資源利用、公平性、可接受性等考慮不足;⑦指南性文件制訂完成后未經獨立評審團隊進行評審;⑧缺少對贊助資金來源和作用、利益沖突及其管理的描述。

3.4 納入HE指南性文件的推薦意見分析 HE指南性文件的推薦意見主要分為篩查和診斷、治療、營養管理和預防。肝硬化患者和出現神經精神癥狀的高危工作者均應進行HE篩查。目前HE的診斷依賴于癥狀和神經心理學檢查,且需影像學等檢查排除其他導致神經精神異常的病因。HE應積極治療原發病,臨床治療以非可吸收二糖和利福昔明為主,BCCA、LOLA、益生菌制劑、白蛋白和抗生素均可作為替代治療選擇。在藥物治療效果不佳時應考慮肝移植治療。由于可能掩蓋或加重HE的臨床癥狀,應積極發現并治療合并癥。中醫藥能夠改善神經精神狀態、治療原發肝病[26],其特色中藥煎劑灌腸能夠改善HE患者的便秘狀態[27],在HE治療中具有極大的應用潛力。HE的營養管理以保證每日熱量和蛋白攝入為主,推薦采用少食多餐和睡前復雜碳水加餐的形式。指南性文件在蛋白選擇上的推薦意見存在一定爭議,但以推薦植物蛋白和乳類蛋白為主。預防藥物的選擇多數指南性文件推薦乳果糖。利福昔明可作為乳果糖的聯合用藥或替代用藥。二級預防以健康宣教形式為主。

4 結論

本研究采用AGREEⅡ和RIGHT評價工具,對14部HE指南性文件進行方法學和報告質量評價,并對主要推薦意見和證據進行了匯總,能夠為臨床實踐人員提供一定的參考。納入的HE指南性文件在方法學質量和報告質量方面整體得分較低。在方法學質量方面,參與人員、制訂嚴謹性、應用性和編輯獨立性仍有待提高。在報告質量方面,評審和質量保證,資金資助與利益沖突聲明和管理領域需要進一步報告。在未來指南性文件的制訂過程中應注意收集目標人群的觀點,制作領域內最新的系統評價,全面考慮影響指南性文件推廣的因素和資源投入,收集制訂成員的利益沖突,并請獨立的評審團隊對指南性文件進行評審。在指南性文件的內容中應提供制訂成員的詳細信息,對制訂背景進行更全面的描述,提供系統檢索證據的細節,明確規定適用人員,并提供資金贊助和利益沖突的信息。由于HE的診斷仍需嚴格排除其他造成神經精神異常的疾病,未來可增進HE放射性示蹤成像和神經生理學研究,為HE的主動診斷提供進一步參考,并形成“藥物治療-營養管理-復發預防”的HE管理模式。