骨疏康膠囊臨床綜合評價Δ

王 炎,何 婷,郭媛媛,李佳怡,顧媛媛#,曹俊嶺#

(1.北京中醫藥大學中藥學院,北京 100105; 2.北京中醫藥大學東方醫院藥學部,北京 100078; 3.北京中醫藥大學東直門醫院洛陽醫院,河南 洛陽 471000)

藥品綜合評價是圍繞藥品的安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性等方面進行定性、定量數據整合分析[1]。隨著中成藥的廣泛應用,探索并建立完善的中醫藥綜合評價方法體系意義重大。開展中成藥的綜合評價,是促進科學、安全用藥的有效保障[2]。我國正處于老齡化時代,老年人群越來越多,骨質疏松癥的發生率隨之升高。骨質疏松癥是一種以骨量降低、骨組織微結構損壞,導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性、代謝性骨病,其基本病理機制是在骨代謝過程中骨吸收與骨形成的偶聯出現缺陷。骨疏康膠囊是我國首個獲得批準治療骨質疏松癥的中成藥(國藥準字Z20060270)[3]。骨疏康膠囊組方中,淫羊藿補腎,強筋骨[4];熟地黃益精填髓,滋陰補血[5];丹參補血散瘀[6];黃芪補氣升陽,利水退腫[7];骨碎補補腎強骨;木耳補氣養血;黃瓜子有壯骨之效;諸藥配伍,調整全身機能來防治骨質疏松癥。骨疏康膠囊已成為治療骨質疏松癥(原發性、繼發性)、骨質疏松骨折、關節炎等疾病的常用中成藥[8]。本研究參考《藥品臨床綜合評價管理指南(2021年版試行)》[9],進行藥品綜合評價,系統梳理已有研究成果,探討骨疏康膠囊治療骨質疏松癥的優勢、聯合用藥等問題,以期為骨疏康膠囊的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 疾病選擇

以“骨疏康”和“Gushukang”為關鍵詞,對中文和英文數據庫進行檢索,根據適應證進行分類整理,多為原發性或繼發性骨質疏松癥及關節相關適應證方面的臨床研究。因此,選擇骨質疏松癥相關證型進行臨床有效性評價。

1.2 納入與排除標準

(1)研究類型:已公開發表的骨疏康膠囊相關隨機對照試驗(RCT)。(2)研究人群:原發性骨質疏松癥兼有腎虛、氣血不足者。(3)干預措施:對照組患者使用維生素D、碳酸鈣D3或治療骨質疏松癥藥物;觀察組患者使用骨疏康膠囊單藥或聯合用藥。(4)結局指標:①骨密度;②臨床總有效率;③中醫辨證標準(等級:顯效、有效、無效);④不良反應發生率。(5)排除標準:數據不明確或不完整而無法納入的文獻;重復利用、重復發表、抄襲的文獻;質量過低的文獻;動物實驗和體外實驗的文獻。

1.3 文獻檢索策略

檢索的中文數據庫為中國知網、維普數據庫、萬方數據庫,中文檢索詞為“骨疏康”“骨質疏松癥”和“關節炎”;英文數據庫為PubMed、Web of Science,英文檢索詞為“Gushukang”“osteoporosis”和“arthritis”。檢索時限為數據庫建立至2023年9月1日。

1.4 文獻篩選、數據提取與質量評價

由2名研究者獨立進行文獻篩選和數據提取。有爭議時,由第3名研究者參與討論,以決定是否納入。提取的數據包括基本信息(如文獻題目、第一作者、發表年份等)、基本特征(如年齡、性別、疾病類型、樣本量、干預措施、療程、結局指標)等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[10]的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行質量評價。

1.5 不良反應信息來源

藥品上市后的不良反應信息由遼寧康辰藥業有限公司提供。

1.6 藥物經濟學評價

藥品單價來源于藥智網(https://www.yaozh.com/)中檢索到的最新藥品中標價格。以骨密度為衡量藥效的指標,效果資料的檢索、病例的納入與排除標準以及治療效果的判定標準同有效性評價部分。評價結果,通過成本-效果比及增量成本-效果比來判斷具有藥物經濟學優勢的方案。多種因素都會影響藥物的成本-效果比,需進行敏感性分析。臨床中療程常根據患者情況不同而調整,本研究假設療程分別增加1周,其他指標不變,進行單因素敏感性分析。

1.7 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行數據分析。以危險度差(RD)及其95%CI表示療效指標,對臨床總有效率、骨密度、不良反應發生率進行Meta分析。各研究間異質性檢驗采用Q檢驗與I2值進行分析,P>0.10(I2≤50%)時,提示各研究間無統計學異質性,采用固定效應模型進行Meta分析;P≤0.10(I2>50%)時,提示各研究間存在統計學異質性,應先分析異質性來源,若無明顯異質性且無法找到確定的統計學異質性來源時,采用隨機效應模型進行Meta分析。P<0.05為差異有統計學意義。繪制漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選、數據提取與質量評價

根據上述檢索策略檢索到中國知網文獻206篇,萬方數據庫文獻228篇,維普數據庫文獻129篇,PubMed文獻12篇;去除重復和無法獲取全文的文獻,剩余文獻198篇;根據納入與排除標準進行篩選,共納入RCT文獻16篇[11-26]。納入文獻的一般特征見表1。

表1 納入文獻的一般特征

2.2 有效性Meta分析結果

2.2.1 臨床總有效率:11篇文獻[11-18,24-26]報告了臨床總有效率。異質性分析結果顯示,P=0.01,I2=56%,各研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,觀察組患者的臨床總有效率較對照組明顯升高,差異有統計學意義(RD=0.12,95%CI=0.07～0.17,P<0.000 01),見圖1。

圖1 臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 骨密度:8篇文獻[11-15,17-18,26]報告了骨密度,異質性分析結果顯示,P=0.002,I2=70%,各研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,觀察組患者的骨密度高于對照組,差異有統計學意義(RD=0.12,95%CI=0.06～0.19,P=0.000 3),見圖2。

圖2 骨密度的Meta分析森林圖

2.2.3 發表偏倚:以臨床總有效率為指標繪制漏斗圖,各研究的散點分布基本對稱且呈現一定的倒漏斗狀趨勢,表明本研究無明顯發表偏倚;以骨密度為指標繪制漏斗圖,結果顯示,漏斗圖不對稱,有可能存在發表偏倚,見圖3—4。

圖3 臨床總有效率的發表偏倚漏斗圖

圖4 骨密度的發表偏倚漏斗圖

2.3 藥品上市后的安全性評價結果

2.3.1 文獻報道的不良反應信息:骨疏康膠囊上市后,共收集到不良反應報告237例,用藥患者數約1 144.927 5萬例,不良反應報告率約為0.020 7‰。不良反應主要累及胃腸道(158例),此外還累及皮膚及其附件(36例)、中樞及外周神經系統(18例)、泌尿系統(8例)、神經系統(4例)、肌肉骨骼系統(42例)、心血管系統(3例)、呼吸系統(3例)、血液系統(2例)等。

2.3.2 不良反發生率的Meta分析結果:納入的16篇文獻中,有8篇[12,14-16,19,24-26]報告了不良反應發生率。異質性分析結果顯示,P=0.01,I2=61%,各研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,兩組患者不良反應發生率的差異無統計學意義(RD=0.04,95%CI=-0.01～0.09,P=0.09),見圖5。文獻中報告,患者的不良反應癥狀多自行消失。以不良反應發生率為指標繪制漏斗圖,各研究的散點分布基本對稱且呈現一定的倒漏斗狀趨勢,提示無明顯發表偏倚,見圖6。

圖5 不良反應發生率的Meta分析森林圖

圖6 骨疏康聯合用藥不良反應發生率為指標的文獻發表偏倚分析

2.4 藥物經濟性評價結果

本研究結合有效性Meta分析結果,對骨疏康膠囊對比骨化三醇膠丸、骨疏康膠囊對比碳酸鈣D3進行藥物經濟性評價。最終納入4篇[14,16-18]文獻進行藥物經濟性評價,根據文獻所占比重對骨密度進行加權計算(E),得到效果;由于不良反應發生率低且輕微,故不計入成本,根據公式“成本=價格×單次用量×每日用藥次數×療程”得到成本(C)。成本-效果分析結果顯示,骨疏康膠囊組方案在骨密度方面的治療效果和治療成本均高于對照組,相比骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3單獨使用,雖然價格有所升高,但有效性更好,見表2。敏感性分析與成本-效果分析結果一致。

表2 成本-效果分析結果

2.5 骨疏康膠囊與同類品種治療費用比較

查閱藥智網和中國知網,【中成藥】【骨質疏松類用藥】產品有4種常用藥品,即骨疏康膠囊、腎骨片、仙靈骨葆片和金天格膠囊,初步推測4種中成藥療效差異較小,故以4種中成藥用于骨質疏松癥的治療周期為24周計算,比較治療費用。結果顯示。在療程相當的情況下,骨疏康膠囊的總費用較金天格膠囊、腎骨片更低,與仙靈骨葆片相比總費用略高,見表3。

表3 骨疏康膠囊與同類品種治療費用比較

2.6 醫療保險目錄收錄情況

骨疏康膠囊已被納入國家基本醫療保險藥品乙類藥品目錄。

2.7 骨疏康膠囊的指南收錄情況

目前,骨疏康膠囊已被2部國內教材推薦,即《中醫骨傷科學》和《常見風濕病及相關骨科疾病中西醫結合診治》;被7部國內指南收錄,包括《中成藥治療骨質疏松癥臨床應用指南(2021年)》《絕經后骨質疏松癥中醫臨床實踐指南(征求意見稿)》《激素不同使用階段的中醫證候診斷和治療指南》《絕經后骨質疏松癥(骨痿)中醫藥診療指南(2019年版)》《中國老年骨質疏松癥診療指南(2018年版)》《中成藥臨床應用指南:風濕病分冊》和《原發性骨質疏松癥中醫臨床實踐指南》;被1個路徑收入,即《臨床路徑治療藥物釋義:骨科分冊》;被《骨質疏松研究醫學倫理專家共識(2021)》《基層醫療機構骨質疏松癥診斷和治療專家共識(2021)》《中醫藥防治原發性骨質疏松癥專家共識(2020)》《圍絕經期和絕經后婦女骨質疏松防治專家共識》《骨質疏松性椎體壓縮性骨折患者抗骨質疏松規范治療專家共識》和《肌肉、骨骼與骨質疏松專家共識》等6個共識收入;尚未被美國、歐洲、日本等國外指南推薦。

3 討論

根據本研究的直接Meta分析結果可知,骨疏康膠囊相比常見鈣劑的臨床總有效率更好;相較于單一使用碳酸鈣D3,碳酸鈣D3聯合骨疏康膠囊治療后的骨密度更高。同時,以臨床總有效率和骨密度為指標的漏斗圖顯示,無明顯發表偏倚。綜上,使用骨疏康膠囊治療骨質疏松癥患者,可提高臨床治療效果,改善臨床癥狀,效果較好。根據上市后安全性評價結果可知,骨疏康膠囊的安全性較好,不良反應相對較小。通過分析現有毒理學資料,長期和急性毒理實驗結果顯示,骨疏康膠囊安全、有效。骨疏康膠囊vs. 骨化三醇膠丸、骨疏康膠囊vs. 碳酸鈣D3的成本-效果分析結果顯示,骨疏康膠囊相比單獨使用骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3治療成本有所升高;通過Meta分析可知,其安全性較好。

3.1 藥品療效確切,證據充足,不良反應少且輕微,安全性高

骨疏康膠囊獲得《絕經后骨質疏松癥(骨痿)中醫藥診療指南(2019年版)》等指南和共識推薦,證據充足。建議深入探討其潛在活性成分和藥效作用機制。骨疏康膠囊的不良反應發生率低且癥狀輕微,停藥后可自行消失,安全性高。

3.2 多方面補充藥物經濟性證據,使成本-效果最優

使用骨疏康膠囊的治療費用相對高,但療效更好?？紤]到有效性與時效性需求,建議利用藥物經濟學評價工具輔助尋找最有價值的治療方案和優先拓展方向。

3.3 劑型優勢明顯,藥品生物利用度高

骨疏康膠囊服用方便、起效快,并能隔離藥物的不良氣味。藥動學研究結果表明,骨疏康膠囊有效成分的生物利用度較單獨使用碳酸鈣D3高。

3.4 藥品嚴格執行標準,質量可控

骨疏康膠囊的企業質量控制管理采用GMP標準體系認證;產品質量標準載于《中華人民共和國藥典:一部》(2020年版)。

3.5 藥品可及性較好

骨疏康膠囊服用、攜帶方便,且為醫保藥品,推測患者依從性和醫務人員順應性較高。

綜上所述,本研究從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性出發,通過Meta分析,得出骨疏康膠囊的整體療效較好,安全、可靠。從經濟學角度上看,骨疏康膠囊相比骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3更具有實用價值,更具有可及性。本研究從多角度評價了骨疏康膠囊治療骨質疏松癥的優勢,不僅可以進一步提高臨床醫師對該藥的認識,還可以更好地指導臨床規范合理用藥、聯合用藥等,有助于提高臨床療效。