肉芽腫性小葉性乳腺炎復發率及危險因素的系統評價

徐佳圓,邊雪梅,王燕婷

1.浙江中醫藥大學護理學院,浙江310053;2.浙江中醫藥大學附屬第一醫院

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)是一種越來越多見的慢性乳腺良性炎癥性疾病,多發于青年及中年女性群體,病因、發病機制至今仍不明確[1]。有研究報道,國內GLM發病呈上升趨勢[2-3]。雖是良性疾病,但因抗生素治療效果不佳,膿腫破潰形成竇道、瘺管或潰瘍,乳房外形損傷嚴重,且治療后仍有較大的復發可能,患病帶來的心理創傷甚至超過生理損傷,嚴重影響病人的生活質量[4]。研究顯示,GLM的復發率為15.4%～24.8%,棒狀桿菌感染、治療方式、催乳素水平、吸煙、妊娠和治療時間等因素與GLM復發有關[5-8]。本研究擬通過Meta分析方法,系統收集國內外相關文獻,計算GLM復發率,總結GLM復發的特點及其影響因素,為預防和干預GLM復發、提高病人生活質量、指導臨床醫護人員預測復發情況提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Database)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)、PubMed、Web of Science、EMbase數據庫,搜索建庫至2023年5月16日已發表的與GLM復發相關的文獻。中文檢索詞包括肉芽腫性小葉性乳腺炎、肉芽腫性乳腺炎、特發性肉芽腫性乳腺炎、乳腺肉芽腫、非哺乳期乳癰、復發、復發率;英文檢索詞包括:granulomatous mastitis、granulomatous lobular mastitis、idiopathic granulomatous mastitis、recurrence*、relapse*。采用主題詞和自由詞檢索相結合的檢索策略,檢索式以PubMed為例。

#1 granulomatous mastitis[MeSH]sort by:most recent

#2 recurrence[MeSH]sort by:most recent

#3 granulomatous lobular mastitis OR idiopathic granulomatous mastitis

#4 recurrence* OR relapse*

#5 #1 OR #3

#6 #2 OR #4

#7 #5 AND #6

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

1)研究設計類型:國內外公開發表的病例對照研究、隊列研究;2)研究對象:經病理學檢查確診的GLM病人;3)研究指標:以GLM復發為結局指標,納入研究需報告復發率或復發人數等能計算復發率的數據,且需報告至少1項GLM復發的獨立危險因素及其比值比(OR)或相對危險度(RR)值、95%置信區間(CI)等數據;4)納入語種:不限;5)統計學方法:納入研究使用Logistic回歸分析方法。

1.2.2 排除標準

1)重復發表、數據相同或前后數據不一致的文獻;2)數據不完整導致無法分析的文獻;3)綜述、個案報道、會議記錄、資料匯編、畢業論文等。

1.3 文獻資料提取

由2名研究者獨立檢索,將數據導入Note Express文獻管理軟件進行查重,按照納入和排除標準瀏覽文題和摘要,排除明顯不相關文獻,對可能納入的文獻進行全文閱讀,確定是否納入研究。確定所納入的文獻后,分別進行數據提取,數據提取內容包括:1)納入文獻的基本信息,如第一作者、年份、國家;2)納入文獻的研究特征,如研究類型、平均年齡、隨訪時間、樣本量、對照組來源;3)納入文獻的主要結果與結論,如復發率、影響因素、OR、RR及其95%CI。提取數據后進行交叉核對,當2名研究者意見不一致時,咨詢第3方研究者。

1.4 文獻質量評價

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[9]對納入的觀察性研究進行方法學質量評價。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.4進行統計分析。計算GLM病人術后復發率及95%CI。采用Cochran′sQ檢驗和P值分析納入研究間的統計學異質性,以I2值判斷異質性大小。若P<0.10或I2>50%,可認為各研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析;反之,采用固定效應模型。若異質性較大,則采用敏感性分析探討單個研究對復發率的影響以及采用亞組分析評價不同因素對復發率的影響;采用漏斗圖、Egger′s檢驗驗證納入文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻1 070篇,經逐層篩選,最終納入9篇文獻[10-18],具體篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果

本研究納入的9篇文獻發表于2018—2023年,共涉及1 741例GLM病人,其中復發病人286例。文獻質量評價結果顯示,納入研究質量評價得分為7分或8分,以中、高質量為主。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 GLM病人復發率

納入文獻均報告了GLM的復發人數及總人數,合并分析9項研究異質性較小(I2=16%,P=0.30),采用固定效應模型,結果顯示GLM病人復發率為16%[95%CI(12%,21%)]。見圖2。為進一步驗證本次研究是否存在發表偏倚,遂進行偏倚評估,結果顯示漏斗圖散點分布未見明顯不對稱,且Egger′s檢驗結果P=0.127,提示不存在明顯的發表偏倚。因只有9篇文獻,略去漏斗圖。

圖2 GLM病人復發率Meta分析森林圖

2.3.2 GLM復發影響因素的Meta分析

2.3.2.1 棒狀桿菌感染

2項研究[10,14]報告了棒狀桿菌感染是GLM病人復發的獨立危險因素,各研究間異質性小(I2=24%,P>0.1),故采用固定效應模型。結果顯示,OR=4.80[95%CI(1.76,13.09),Z=3.07,P<0.01],表明棒狀桿菌感染是GLM復發的危險因素。

2.3.2.2 吸煙

2項研究[10,13]報告了吸煙是GLM病人復發的獨立危險因素,各研究間異質性大(I2=57%),故采用隨機效應模型。結果顯示,OR=11.01[95%CI(1.14,106.78),Z=2.07,P<0.05],表明吸煙是GLM復發的危險因素。

2.3.3 GLM復發影響因素的描述性分析

2.3.3.1 行為因素

5篇研究[11-13,17-18]報道了體質指數與GLM復發的關系,但僅有1篇研究[11]認為高體質指數是復發的獨立危險因素[OR=1.308,95%CI(1.038,1.649),P<0.05]。5篇研究[11,13-15,18]報道了哺乳史與GLM復發的關系,其中4篇報道了哺乳史與GLM的復發無顯著關聯。李昕倩等[14]的研究則認為哺乳時間≥8個月是復發的獨立危險因素[OR=3.865,95%CI(1.220,12.246),P<0.05]。此外,Deng等[17]認為高藥物依從性是GLM復發的阻礙因素[RR=0.428,95%CI(0.224,0.867),P<0.05]。

2.3.3.2 疾病相關因素

7篇研究[10-11,13-17]報道了疾病局部癥狀與GLM復發的關系,包括腫塊大小、病變部位、病變象限、是否存在膿腫竇道等,僅有Tian等[16]的研究得出雙側乳房發病[OR=3.036,95%CI(1.753,5.255),P<0.01]、乳房皮膚損傷[OR=1.663,95%CI(1.058,2.614),P<0.05]、乳頭溢液[OR=3.356,95%CI(1.587,7.100),P<0.01]是GLM復發的獨立危險因素。其余研究均認為上述局部癥狀與GLM復發無關(P>0.05)。李昕倩等[14]研究報道了乳腺感染史是GLM復發的獨立危險因素[OR=5.687,95%CI(1.685,19.191),P<0.05]。

2.3.3.3 治療相關因素

7篇研究[10-11,13-17]報道了治療方式與GLM復發的關系,其中3篇研究[11,16-17]認為治療方式與GLM復發有關。任云等[11]認為單純手術是GLM復發的獨立危險因素[OR=7.801,95%CI(1.431,42.512),P<0.05]。Deng等[17]則認為手術與藥物聯合治療是GLM復發的促進因素[OR=4.128,95%CI(1.026,16.610),P<0.05]。Tian等[16]則認為需要手術治療才能完全緩解的病人復發率更高[OR=4.183,95%CI(2.439,7.175),P<0.01]。此外,Tasci等[15]認為病程是導致GLM復發的獨立危險因素[OR=11.98,95%CI(2.60,55.13),P<0.01],即發病到確診的時間越長,GLM病人越容易復發。

2.3.3.4 生化檢查

4篇研究[12-13,17-18]報道了生化指標、性激素與GLM復發的關系,包括白細胞、C反應蛋白、紅細胞沉降率、血紅蛋白、嗜中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、清蛋白、蛋白質含量、球蛋白、白球蛋白比率、中性粒細胞與淋巴細胞比率、血小板與淋巴細胞比率、催乳素、促黃體生成素、卵泡刺激素。其中,Huang等[12]研究顯示,治療前后催乳素的差值越大,其復發率越高[OR=21.405,95%CI(1.702,269.233),P<0.05]。Ciftci等[13]則認為白球蛋白比率≤1.179的病人復發率更高[OR=50.70,95%CI(5.93,434.10),P<0.01]。而在Li等[18]的研究中,中性粒細胞與淋巴細胞比率是GLM復發的獨立危險因素[OR=2.027,95%CI(1.183,3.473),P<0.01]。

2.3.3.5 年齡

8篇研究[10-16,18]比較了復發組與非復發組之間年齡的差異,其中2篇研究[13,18]單因素分析結果顯示兩組年齡有差異(P<0.05),最后僅有Li等[18]的研究在多因素分析中得出年齡是GLM復發的獨立危險因素[OR=0.943,95%CI(0.893,0.996),P<0.05]。

3 討論

3.1 GLM復發率高,應當引起重視

本研究結果顯示,GLM病人復發率為16%,與GLM國際多學科共識[4]中報道的結果(15.4%～24.8%)一致。且本研究納入的病人年齡為30～35歲,略低于1項納入3 060例GLM病人的系統評價報道的平均年齡(36歲)[19]。提示,近年來GLM發病年齡呈年輕化趨勢。有文獻報道,發病機制不明、治療標準未統一、創面遷延不愈、乳房外形損傷嚴重、治愈后易復發等原因無時無刻不在折磨著GLM病人的身心健康[20]。與此同時,目前GLM復發的影響因素尚未明確,臨床醫護人員難以預測病人的復發情況,不能預先制定針對性的干預措施,且未知的復發情況及復發影響因素更易增加病人的心理壓力及經濟負擔,進一步影響病人的身心健康,對其疾病的康復極其不利。因此,即便GLM病人癥狀好轉,仍不能掉以輕心,臨床醫護人員應告知病人復發的可能性,并鼓勵病人養成健康生活習慣,定期復查,最大限度地遏制疾病的發生、發展。

3.2 棒狀桿菌感染和吸煙易引起GLM復發,提示護理人員做好預防性干預

本研究結果顯示,棒狀桿菌感染和吸煙是GLM復發的獨立危險因素,以克氏棒狀桿菌多見,克氏棒狀桿菌是一種罕見的親脂性棒狀桿菌,由于乳房對脂質的依賴,乳房是其生長和增殖的有利場所[21],其在乳腺炎中的發病機制尚不明確[8],多項研究從乳腺膿液中檢測到這種細菌,且被認為是女性乳腺炎的新興復發因素之一[22-24]。李昕倩等[14]認為乳腺感染史是GLM復發的獨立危險因素,也從側面印證了棒狀桿菌在GLM復發中的作用。有學者認為,棒狀桿菌感染與GLM復發相關是因為其增加了GLM病人病情的復雜性,延誤了診治[8]。因此,建議對所有疑似GLM病人的乳腺膿液進行微生物檢查,針對檢測出棒狀桿菌的病人,首先考慮對棒狀桿菌進行鑒別,針對性地使用脂溶性及非青霉素類抗生素進行治療,有效降低GLM的復發[10,14]。吸煙與GLM復發的關系不明確,盡管Ciftci等[13]和Michael等[10]將其描述為GLM復發的危險因素,但在其他研究中觀察到吸煙與GLM復發無明顯關系[25-26]。有研究顯示,GLM病人中吸煙比例在復發組明顯更高[13]。因此,針對GLM的吸煙病人,醫護人員應告知病人吸煙對GLM的危害,并密切關注病人的癥狀、體征,待病人痊愈離院時,做好出院后的宣教與定期隨訪工作。

3.3 關注引發GLM復發的其他危險因素

本研究納入的文獻還報告了GLM病人復發的其他危險因素,如哺乳史、藥物依從性、治療方式及生化指標等,因其僅有1篇文獻報道,無法進行定量分析,且爭議較大,無法確定其在GLM復發中的作用。值得一提的是,在生化指標及性激素水平中,催乳素水平過高一直被認為是導致GLM發病的相關因素,分泌過量所致的刺激、泌乳會導致乳管、腺泡上皮細胞破壞,導致乳汁樣分泌物進入乳腺小葉的結締組織,引起細胞活化,產生浸潤性局部反應,從而導致GLM的發生[27]。因此,對催乳素水平的觀察在GLM治療期間或是痊愈后仍不可忽視。此外,白球蛋白比率、中性粒細胞與淋巴細胞比率這些特征性的指標,若能成為GLM復發的預測因子,將有助于開發GLM風險分層系統,更準確地預測復發的發生,增加GLM治療的有效率[13]。

3.4 本研究的局限與展望

本研究納入文獻較少,且局限于中國及土耳其兩個國家,可能與GLM主要好發于亞洲或地中海地區有關[26];本研究納入文獻報道的影響因素較少,受納入研究數量的限制,無法合并進行定量分析,且多數存在爭議,尚待更多高質量、大樣本的研究予以驗證。GLM是一種相對少見的疾病,非相關領域的學者可能不甚了解,且因疾病反復不愈,病變局部千瘡百孔而被稱為“不死的乳腺癌”[28],對病人的身心損害極大。本研究通過對其復發影響因素的探究,為臨床GLM治療和護理提供目前可以檢索到的依據。