葛蘭心寧軟膠囊對PCI 后合并冠狀動脈微血管疾病的冠心病患者生長分化因子15 及精氨酸酶的影響

王依陽，趙慧，蔣紅英，梁宸源，許百靈，方緯，程功

作者單位：1.710068 陜西省西安市，陜西省人民醫院心血管內二科 2.65211 美國哥倫比亞，密蘇里哥倫比亞大學核科學暨工程研究所 3.100037 北京市，中國醫學科學院阜外醫院核醫學科

既往研究表明，約30%的冠心病患者成功行PCI后仍然可能出現冠狀動脈微血管功能障礙，導致其PCI后仍然存在心絞痛或類似癥狀，進而對其預后、生活質量造成嚴重影響［1-3］。目前，冠狀動脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）的治療尚無相關指南，仍以藥物治療為主，包括鉀通道開放劑、鈣通道阻滯劑、抗血小板藥物、硝酸酯類以及他汀類藥物等，但其不良反應大且效果不顯著［4］。葛蘭心寧軟膠囊是全面防治心腦血管疾病的現代植物藥，其在冠心病防治及癥狀改善等方面的療效已被證實［5］。本課題組前期研究證實，葛蘭心寧軟膠囊可提高CMVD的臨床療效，升高血漿adropin蛋白水平，保護血管內皮功能［6］。本研究進一步探討葛蘭心寧軟膠囊對PCI后合并CMVD的冠心病患者生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、精氨酸酶的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年7月—2022年7月陜西省人民醫院收治的PCI后合并CMVD的冠心病患者78例為研究對象。納入標準：（1）明確診斷為冠心病并成功行PCI；（2）年齡18～85歲，性別不限；（3）PCI后按時口服藥物，但仍有心絞痛、勞累性胸悶、氣促或其他不典型心肌缺血癥狀；（4）冠狀動脈CT血管造影（CT angiography，CTA）/冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）檢查提示冠狀動脈殘余狹窄率＜50%；（5）單光子發射計算機斷層成像術（singlephoton emission computed tomography，SPECT）測定冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）＜2.0；（6）既往未接受過葛蘭心寧軟膠囊治療；（7）簽署知情同意書，自愿參加本研究。排除標準：（1）合并慢性肺源性心臟病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病者；（2）合并上呼吸道感染者；（3）存在嚴重肝功能不全〔丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）＞200 U/L〕、腎功能不全〔腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GRF）＜60 ml/min〕者；（4）左心室射血分數＜50%者；（5）存在可能引起血流動力學不穩定的嚴重心律失常者；（6）有三磷酸腺苷靜脈注射禁忌證或對其過敏者；（7）目前正在服用其他中草藥治療心絞痛者；（8）合并惡性腫瘤，預期生存時間＜1年者。采用隨機數字表法將患者分為試驗組（n=38）和對照組（n=40）。兩組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、腦梗死病史、ALT、AST、白蛋白、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a、血尿素、血肌酐、尿酸比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經陜西省人民醫院醫學倫理委員會審核批準〔倫理審查批件號：（2021）倫審第（R002）〕。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法

對照組給予常規治療〔阿司匹林100 mg/次、1次/d，硫酸氫氯吡格雷75 mg/次、1次/d，根據患者具體情況調整阿托伐他汀、美托洛爾緩釋片、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）用量〕，避免應用地爾硫?、尼可地爾等可能影響冠狀動脈微循環功能的藥物。試驗組在對照組的基礎上給予葛蘭心寧軟膠囊（西安千禾藥業有限責任公司生產，國藥準字Z20025490），2粒/次，3次/d。兩組患者均連續治療2個月。

1.3 GDF-15、精氨酸酶檢測方法

治療前后患者禁食12 h，次日清晨采集外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑12.5 cm），分離血漿，保存于-80 ℃冰箱待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測GDF-15、精氨酸酶，試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，操作步驟按照試劑盒說明書進行。

1.4 生活質量評價

治療前后應用西雅圖心絞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）［7］評價患者生活質量，量表包括軀體受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況、治療滿意度、疾病認識程度5個方面，共19個問題，總分為100分，評分越高表示患者生活質量越好。

1.5 不良反應

觀察治療期間兩組不良反應發生情況，包括腸胃不適、惡心嘔吐、過敏、出血、肝腎功能異常等。

1.6 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件處理數據。計量資料經Kolmogorov-Smirnov檢驗符合正態分布，以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；不符合正態分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GDF-15、精氨酸酶

治療前兩組GDF-15、精氨酸酶比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組GDF-15、精氨酸酶分別低于本組治療前，且試驗組GDF-15、精氨酸酶低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后GDF-15、精氨酸酶比較Table 2 Comparison of GDF-15 and arginase between the two groups before and after treatment

2.2 SAQ評分

治療前兩組S A Q 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組SAQ評分分別高于本組治療前，且試驗組SAQ評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后SAQ評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of SAQ score between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后SAQ評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of SAQ score between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05。

組別例數治療前治療后對照組4050.6±4.959.4±6.5a試驗組3850.7±5.070.9±5.0a t值0.308.70 P值0.98＜0.01

2.3 不良反應發生率

兩組腸胃不適、惡心嘔吐、過敏、出血、肝腎功能異常發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups

3 討論

PCI是目前治療冠心病的主要手段之一，其可以有效開通閉塞血管，緩解胸痛癥狀，挽救患者生命。而有研究指出，藥物洗脫支架的藥物涂層可通過典型雷帕霉素哺乳動物靶點通路和FK506結合蛋白12的相互作用而增強冠狀動脈血管收縮并促進新的動脈粥樣硬化形成［8］。另一項研究結果也顯示，近一半冠心病患者PCI后出現復發性心絞痛，冠狀動脈造影顯示存在血管功能異常［9］。此外，有研究證實，PCI后合并CMVD的冠心病患者微循環阻力指數（index of microcirculatory resistance，IMR）升高（＞25）與患者不良心血管事件存在相關性，且這種關聯獨立于血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）［10］，提示冠心病患者盡管成功地進行了心外膜血管血運重建，但CMVD對患者預后仍產生影響。研究指出，冠心病患者PCI后CFR降低與心絞痛復發相關［11-12］。但目前我國只有少部分PCI后合并CMVD的冠心病患者能夠得到正確治療，且關于CMVD的治療并未有明確指南，而他汀類藥物、β-受體阻滯劑、硝酸酯類等冠心病二級預防藥物可通過各自的治療機制改善CMVD癥狀［4］。近期眾多研究顯示，中成藥制劑如天香丹、麝香保心丸等也可以用于CMVD的治療［13-14］。既往研究顯示，葛蘭心寧軟膠囊可以改善冠心病患者癥狀，并降低內皮素、升高一氧化氮水平［5］。

葛蘭心寧軟膠囊的有效成分主要為葛根總黃酮、絞股藍總皂苷以及山楂提取物，其主要藥理作用是活血化瘀、化痰降濁、通絡止痛及調整血管活性，同時可以防止血小板聚集、黏附，減輕心血管疾病患者尤其是冠心病患者的炎癥反應［15］?，F代藥理學研究結果提示，葛根素能夠抑制炎癥反應，修復受損內皮細胞，擴張冠狀動脈，有效改善側支循環，從而進一步增加冠狀動脈血流量，改善患者胸痛癥狀［16-18］。絞股藍及山楂均可以擴張血管，減小心臟前后負荷，改善血流動力學，并且降低血脂水平［19］。動物實驗顯示，葛根總黃酮能夠促進急性心肌梗死模型大鼠的血管形成，起到減輕缺血心肌再灌注損傷的作用［20］。研究顯示，葛蘭心寧軟膠囊可以保護冠心病患者內皮細胞功能［21］。

本研究結果顯示，治療后試驗組GDF-15、精氨酸酶低于對照組，提示葛蘭心寧軟膠囊可降低PCI后合并CMVD的冠心病患者GDF-15、精氨酸酶。GDF-15是一種應激反應性細胞因子，在正常和病理狀態下，GDF-15在心肌細胞、脂肪細胞、巨噬細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞中呈高表達，且其與心臟代謝風險相關［22］，其可以通過激活PI3K/AKT/內皮一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）信號通路而影響eNOS的表達，進一步保護內皮細胞，并且可以促進內皮細胞釋放內皮型一氧化氮，這些效應均可以改善CMVD癥狀［22］。在健康人群中，GDF-15水平較低，其是人群全因死亡的有力預測因素［23-24］。在心血管疾病中，GDF-15水平升高與女性心血管事件的風險相關［25］。有研究指出，GDF-15水平與女性CMVD相關，且與心肌血流儲備（myocardial bloodflow reserve，MBFR）呈負相關［26］。精氨酸酶也可通過影響eNOS而對內皮功能產生相應作用［27］。精氨酸酶和eNOS通過將L-精氨酸作為其共同底物來相互作用。精氨酸酶活性增加導致一氧化氮生成減少，最終導致內皮功能障礙［28］。因此，抑制精氨酸酶活性可以提高一氧化氮的生物利用度，降低超氧化物水平，從而改善內皮功能［29-30］。而既往有薈萃分析指出，葛蘭心寧軟膠囊可以有效改善冠心病患者心絞痛癥狀，升高NO水平［5］。

SAQ可從整體反映冠心病患者的生活質量，本研究結果顯示，治療后試驗組SAQ評分高于對照組，提示葛蘭心寧軟膠囊可以提高PCI后合并CMVD的冠心病患者的生活質量。在觀察期間，部分患者出現了一些不良反應，但兩組之間未見統計學差異，考慮這些不良反應與其他藥物有關，提示葛蘭心寧軟膠囊的藥物安全性較好。

4 結論

綜上所述，葛蘭心寧軟膠囊可降低PCI后合并CMVD的冠心病患者GDF-15、精氨酸酶，提高患者生活質量，且安全性好，有望成為治療PCI后合并CMVD的冠心病患者的新一線藥物。然而，本研究存在一定局限性：單中心，樣本量偏??；本研究采用SPECT測量CFR，進而篩選入組病例，該方法檢測費用較為昂貴；隨訪時間短。后期將聯合多中心、擴大樣本量、延長隨訪時間，進一步驗證本研究結論的可靠性。

作者貢獻：王依陽、趙慧、蔣紅英提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施；王依陽負責論文撰寫及修訂；趙慧、梁宸源進行數據的收集與整理，統計學處理；許百靈、方緯負責實驗室檢查及指標檢測；程功進行文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。