鐵死亡與心血管疾病關系研究進展

劉暢，李曉梅

作者單位：830054 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心

心血管疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、心律失常、心肌病、瓣膜性心臟病、先天性心血管病和心力衰竭［1］，其是導致全球范圍內居民殘疾和死亡的主要原因之一［2］。眾所周知，心肌細胞死亡是心血管疾病發生發展的基本病理特征。DIXON等［3］提出鐵死亡是一種非凋亡形式的細胞死亡，屬于新的程序性細胞死亡方式，其病理特征是脂質過氧化和鐵過載，形態特征主要涉及線粒體變化，包括線粒體收縮、線粒體膜密度增加、嵴破壞和外膜破裂。近年來鐵死亡與癌癥和神經退行性疾病的關系已成為研究重點。本研究旨在綜述鐵死亡與心肌病、動脈粥樣硬化、AMI、心肌缺血/再灌注損傷（myocardial ischemia/reperfusion injury，MIRI）、心力衰竭等心血管疾病的關系，以期為心血管疾病的治療提供新思路。

1 鐵死亡的發生機制

鐵死亡涉及一系列復雜的調控機制，包括鐵代謝、脂質代謝和氨基酸代謝。研究表明，轉鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）可將細胞外的Fe3+轉運至細胞核并轉化為Fe2+，Fe2+與二價金屬離子轉運蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）結合后從細胞核中釋放出來，引發芬頓反應，激活脂氧合酶，促進脂質過氧化物生成，導致鐵死亡［4］。氨基酸代謝涉及胱氨酸/谷氨酸逆向轉運系統XC-（由兩個亞基SLC3A2和SLC7A11組成）［5-6］和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），其中逆向轉運系統XC-抑制劑可減少胱氨酸攝取，進而降低半胱氨酸水平。研究表明，鐵死亡和心血管疾病均可抑制谷胱甘肽（glutathione，GSH）產生，進而使GPX4失活［7］及GSH向谷胱甘肽二硫化物轉化減少［8］，從而導致氨基酸代謝過程中發生脂質過氧化和鐵死亡；此外，多不飽和脂肪酸還可通過激活?；o酶A合成酶長鏈家族成員4和溶血卵磷脂?；D移酶3而誘導脂質過氧化，進而促進鐵死亡［9］。

2 鐵死亡與心血管疾病的關系

2.1 鐵死亡與心肌病的關系

2.1.1 阿霉素心肌病

心肌病是一組由異質性因素引起的心肌和/或心電功能障礙，其死亡率較高［10］。阿霉素是第二代蒽環類化療藥物，是一種常用的抗腫瘤藥物，具有致命的心臟毒性，其最嚴重的不良反應是心肌病，稱為阿霉素心肌?。?1］。TADOKORO等［12］研究發現，線粒體依賴性鐵死亡在阿霉素心肌病中具有重要作用，分析其機制如下：阿霉素可下調GPX4并通過阿霉素-Fe2+復合物導致線粒體中脂質過氧化物增多，導致線粒體依賴性鐵死亡；此外，細胞凋亡也是多柔比星誘導心肌細胞死亡的主要形式，且鐵死亡和細胞凋亡相互獨立。研究表明，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1聯合泛Caspase抑制劑Z-VAD FMK可以抑制鐵死亡和細胞凋亡，進而抑制阿霉素誘導的大鼠心肌細胞死亡［13］。此外，FANG等［14］研究表明，阿霉素通過核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，NRF2）促進血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）表達，誘導局部血紅素降解，導致游離鐵釋放，進一步誘導小鼠心肌組織鐵死亡，而鋅原卟啉Ⅳ是HMOX1的競爭性抑制劑，可減少阿霉素誘導的鐵死亡；此外，該研究還發現，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1或鐵螯合物右雷佐生可通過維持線粒體功能而預防脂質過氧化和阿霉素心肌病，靶向線粒體抗氧化劑MitoTEMPO可通過特異性清除線粒體中脂質過氧化物而減輕阿霉素心肌病。上述研究表明，HMOX1在阿霉素誘導的鐵死亡和阿霉素心肌病中起重要作用，且阿霉素心肌病與線粒體鐵超載和鐵死亡有關。2021年，HE等［15］體外實驗和在體試驗證實，鐵死亡、自噬和細胞凋亡與阿霉素心臟毒性有關。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是綠茶中的多酚類化合物，也是一種天然抗氧化劑，其可上調AMP活化蛋白激酶α2，激活適應性自噬，減少鐵沉積，抑制活性氧過量產生并糾正異常脂質代謝，從而逆轉阿霉素心肌病發病過程中的鐵死亡。同樣，SUN等［16］研究證實，抗氧化劑褪黑激素可有效抑制線粒體脂質過氧化并減少多柔比星誘導的心肌細胞鐵死亡。

綜上，阿霉素心肌病發病過程涉及多種形式的細胞死亡，其中鐵死亡是一個關鍵的死亡形式。因此，靶向鐵死亡可能是防治阿霉素心肌病的有效方法。

2.1.2 糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）

DCM被定義為糖尿病患者在無冠狀動脈疾病、高血壓、瓣膜性心臟病和其他常見心血管疾病危險因素的情況下出現心臟結構和功能紊亂［17］，其發生發展的重要機制之一為活性氧過量產生［18］，而活性氧的積累又可以誘導鐵死亡［19］。因此，鐵死亡可能參與DCM的發生發展。研究表明，鐵死亡抑制劑輔酶Q10和維生素E可能通過抑制氧化應激來保護糖尿病動物模型的心?。?0-21］。GPX4是鐵死亡的關鍵調節因子之一，其缺乏會導致脂質過氧化，引起高脂肪、高蔗糖飲食小鼠心肌代謝紊亂［22］。相反，GPX4過表達可以減輕線粒體功能障礙并保護心臟免受糖尿病損傷［23］。近年研究表明，NRF2激動劑蘿卜硫素通過腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine activated protein kinase，AMPK）/NRF2信號通路抑制脂質過氧化，從而抑制鐵死亡并預防DCM［24］。

2.1.3 膿毒癥心肌病

膿毒癥心肌病是由膿毒癥引起的嚴重危及患者生命安全的并發癥［25］。LI等［26］研究發現，在膿毒癥心肌病模型中，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1或鐵螯合物右雷佐生可以減少脂多糖誘導的鐵死亡，而鐵死亡誘導劑索拉非尼和Erastin可加劇脂多糖誘導的心肌損傷，提示鐵死亡可能參與膿毒癥心肌病的發生發展。

綜上，鐵死亡在心肌病發病機制中起著至關重要的作用，其抑制劑有望成為治療心肌病的一種新策略。

2.2 鐵死亡與動脈粥樣硬化的關系

動脈粥樣硬化是一種主要累及主動脈和中動脈的慢性炎癥性疾?。?7］。MARTINET等［28］認為，斑塊內出血、鐵沉積和脂質過氧化是人類動脈粥樣硬化斑塊的常見病理特征。GUO等［29］研究發現，GPX4過表達可抑制脂質過氧化，進而延緩ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化病理進程，而脂質過氧化積累是鐵死亡的病理特征之一，推測鐵死亡在動脈粥樣硬化發生發展過程中起著至關重要的作用。CD98重鏈又稱為溶質載體家族3成員2，其是逆向轉運系統XC-的組成部分。研究表明，逆向轉運系統XC-抑制劑可觸發內質網應激并導致鐵死亡，而血管平滑肌細胞中CD98重鏈增多有助于動脈粥樣硬化斑塊形成［30］。BAI等［31］研究表明，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可以通過減輕小鼠主動脈內皮細胞功能障礙、脂質過氧化及降低鐵含量而延緩動脈粥樣硬化進展。眾所周知，糖尿病可能并發血管疾病，包括動脈粥樣硬化。MENG等［32］研究表明，鐵死亡可參與糖尿病性動脈粥樣硬化的發生發展。在高糖和高脂處理的細胞模型中，HMOX1缺乏可減少細胞中的鐵過載、活性氧的產生及減輕脂質過氧化，從而抑制內皮細胞鐵死亡［33］，提示HMOX1可能是糖尿病性動脈粥樣硬化的治療靶點，靶向鐵死亡可能成為動脈粥樣硬化新的治療方法。

2.3 鐵死亡與AMI的關系

PARK等［34］研究發現，AMI發病期間GPX4表達下調可誘導鐵死亡，導致心肌細胞死亡和心肌損傷。BABA等［35］研究表明，雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可通過減少活性氧的產生而抑制細胞死亡、鐵死亡及減輕左心室重塑。miRNA-23a-3p富集在源自間充質干細胞的外泌體中［36］，其靶基因是DMT1。研究表明，源自人臍帶血間充質干細胞的外泌體通過miRNA-23a-3p/DMT1軸抑制鐵死亡并介導AMI小鼠的心肌修復［37］。上述研究表明，鐵死亡與AMI的發生發展有關，故抑制鐵死亡可能是心肌梗死精準治療的新策略。HUANG等［38］通過機器學習算法篩選AMI患者外周血中特異性表達的鐵死亡相關基因，并基于絲裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）、WD重復結構域磷酸肌醇相互作用蛋白2（WD repeat domain，phosphoinositide interacting 2，WIPI2）和電壓依賴性陰離子通道3（voltage dependent anion channel 3，VDAC3）構建了AMI診斷模型，這為AMI的診斷提供了新方法。

研究表明，糖尿病可抑制缺血心肌側支循環的建立，加重心肌損傷，故該病患者AMI發生率和死亡率均較高［39］。糖尿病會提高梗死心肌中活性氧水平［40］，而活性氧被認為是鐵死亡的重要信號［41］。上述研究表明，鐵死亡可能參與糖尿病合并AMI的病理過程，但尚缺乏證據支持，仍有待進一步研究證實。

2.4 鐵死亡與MIRI的關系

MIRI指冠狀動脈部分或完全閉塞后再灌注引起的心肌損傷加重的病理過程。TANG等［42］研究表明，泛素特異性肽酶7表達上調可激活p53腫瘤蛋白/轉鐵蛋白受體1信號通路，從而促進MIRI模型大鼠發生鐵死亡。研究表明，氧化磷脂酰膽堿可導致線粒體功能障礙和鈣瞬變中斷，并在MIRI期間通過鐵死亡導致心肌細胞死亡，而干預氧化磷脂酰膽堿可預防MIRI患者發生鐵死亡［43］。FENG等［44］研究表明，鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1、右雷佐生或Liproxstatin-1預處理可以減輕MIRI模型小鼠的心肌損傷，其中Liproxstatin-1的主要作用是減少線粒體活性氧的產生、提高GPX4水平及降低電壓依賴性陰離子通道1（voltage dependent anion channel 1，VDAC1）水平?；ㄇ嗨卮嬖谟诖蠖鄶抵参镏?，其主要成分花青素-3-葡萄糖苷（cyanidin 3-glucoside，C3G）具有很強的抗氧化活性，能有效清除自由基，保護心臟［45］。研究表明，鐵死亡誘導劑RSL3能有效提高活性氧水平，而C3G可有效降低活性氧水平，減輕氧化應激，降低Fe2+含量，下調TFR1表達并上調鐵蛋白重鏈1表達，抑制鐵死亡并減輕MIRI模型的心肌損傷［46］。同樣地，從蛇麻草中分離出的黃腐酚也被證實可以降低鐵死亡標志物Ptgs2、Acsl4 mRNA相對表達量，其對MIRI誘導的鐵死亡損傷具有潛在治療作用［47］。此外，源自骨間充質干細胞的lncRNA miR9-3宿主基因miR9-3hg通過調節pumilio RNA結合家族成員2/過氧化物酶6軸而減少MIRI模型小鼠的鐵死亡，并在體外實驗和在體試驗中均顯示出了心臟保護作用［48］。

糖尿病MIRI的病理過程與鐵死亡有關。WANG等［49］研究發現，糖尿病通過降低AMPK、誘導與NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）相關的氧化應激和程序性細胞死亡而加劇MIRI。同時，LI等［50］研究發現，抑制鐵死亡可以減輕內質網應激和氧化應激損傷，延緩糖尿病MIRI進展，但具體機制仍有待進一步闡明。此外，鐵死亡還參與心臟移植相關MIRI，鐵死亡主要通過將中性粒細胞募集到移植心臟而參與MIRI，且移植前抑制鐵死亡可減輕MIRI及左心室重構，進而改善心臟移植患者預后［51］。

2.5 鐵死亡與心力衰竭的關系

心力衰竭是一組臨床綜合征，主要由心臟結構和功能異常導致心排血量不足所致［52］，其中心肌細胞丟失在心力衰竭發展過程中起著至關重要的作用。程序性細胞死亡如自噬和鐵死亡發生在心力衰竭階段，研究表明，敲除Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）或NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）基因可抑制鐵死亡和自噬，從而減輕心肌細胞損傷并延緩心力衰竭進展；此外，在壓力超負荷導致的心力衰竭中也觀察到鐵死亡［53］。LIU等［54］研究表明，葛根素通過促進GPX4和鐵載蛋白1表達而抑制NOX4表達，進而抑制鐵死亡，提高大鼠細胞活力，減少經erastin或異丙腎上腺素（isoproterenol，ISO）處理的H9C2心肌細胞死亡并延緩心力衰竭進展。NITENBERG等［55］研究表明，鐵螯合劑去鐵胺可通過抑制氧自由基生成而改善2型糖尿病患者冠狀動脈微循環，這可能是逆轉糖尿病心力衰竭患者心功能惡化的新靶點，但去鐵胺存在毒性作用且其t1/2較短，故鐵死亡在心力衰竭中的作用仍有待進一步研究。

2.6 鐵死亡與其他類型心血管疾病的關系

高血壓是一種常見的心血管疾病。目前，關于高血壓與鐵死亡之間關系的研究報道較少。YANG等［56］研究表明，高血壓大鼠大腦中GPX4和GSH減少可導致脂質過氧化和鐵過載，從而誘發高血壓腦損傷。Elabela是Apelin受體的內源性配體，主要在心臟微血管內皮細胞（cerebral microvascular endothelial cells，CMVEC）中表達。ZHANG等［57］通過探討Elabela對高血壓的影響發現，在血管緊張素Ⅱ處理的CMVEC和高血壓模型小鼠中，Elabela可抑制心臟氧化應激、炎癥反應、纖維化和鐵死亡，從而抑制高血壓模型小鼠發生心室重塑。故推測鐵死亡可能與高血壓有關，其可導致高血壓靶器官損傷。主動脈夾層（aortic dissection，AD）是一類死亡率很高的心血管疾?。?8］。ZOU等［59］研究表明，鐵死亡是Stanford A型AD的重要病理機制。眾所周知，平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMC）丟失是AD的重要發病機制，而鐵死亡參與了SMC丟失和AD進展過程，研究表明，新型鐵死亡抑制劑BRD4770可抑制炎癥反應，減輕脂質過氧化，抑制AD模型小鼠SMC鐵死亡，從而防止AD形成［60］。

近年研究表明，鐵死亡與心律失?？赡芟嚓P［61-62］。鐵過載通過促進線粒體中活性氧生成和膜電位去極化而導致心律失常，而線粒體功能障礙是鐵死亡的主要特征之一［61］。頻繁飲酒會通過促進鐵過載而導致鐵死亡，進而增加心房顫動發生風險［62］。而鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可降低小鼠因頻繁飲酒引起的心房顫動易感性［63］。因此，鐵死亡可能是未來治療心律失常的潛在靶標。

3 小結與展望

綜上所述，鐵死亡是一種調節細胞死亡的方式，可與其他類型程序性細胞死亡方式共同參與心血管疾病的發生發展，包括心肌病、動脈粥樣硬化、AMI、MIRI、心力衰竭、高血壓、心律失常和AD等。但鐵死亡與其他類型心血管疾?。òò昴ば孕呐K?。┑年P系研究鮮有報道。此外，除了FDA批準的鐵螯合劑DXZ和去鐵酮（deferiprone，DFP）可用于治療彌散性血管內凝血和AMI外［64-65］，大多數關于鐵死亡與心血管疾病關系的研究僅在細胞實驗和動物模型中得到證實，臨床證據有限。再者，由于鐵死亡抑制劑具有毒性、不穩定性和t1/2短等特點，其在人體中的應用受到很大限制。LIN等［66］研究發現，自組裝吲哚菁綠卵磷脂可用于增強磁共振/光聲成像及降低鐵毒性，為鐵過載患者個體化診療提供借鑒。未來仍需要開發適用于鐵死亡診斷的檢測方法及尋找鐵死亡特征性生物標志物。

作者貢獻：李曉梅進行文章的構思與設計、可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；劉暢進行文獻/資料收集、整理，撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。