貝米肝素鈉治療骨科大手術后靜脈血栓栓塞癥的藥物經濟學評價

申 斗 徐 鵬 于 淼 付海天 劉躍華 楊燕綏*

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是一種由環境暴露和遺傳風險相互作用引起的多因素疾病，指血液在靜脈內不正常的凝結，使血管完全或不完全阻塞[1]，包括兩種類型：深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism, PE）。骨科手術患者是VTE 的高發人群[1]，VTE 可嚴重影響生命質量，是住院患者的重要致死原因，因此及早對疾病進行預防具有重要意義。低分子量肝素是預防VTE 的藥物之一，主要采用皮下注射的方式，可顯著降低骨科大手術后患者DVT 與PE 的發生率，且不增加大出血發生風險[2]。貝米肝素鈉注射液是第二代低分子量肝素，于1998 年在歐洲上市，2014 年在國內上市，其在中國骨科手術患者治療中的經濟學價值尚不明確。本研究就貝米肝素鈉預防骨科大手術后VTE 的成本-效果進行分析，以指導臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 模型設計

本研究以骨科大手術（即人工全髖關節置換、人工全膝關節置換或髖部骨折手術患者）為目標人群，以中國衛生體系為研究視角，對比貝米肝素鈉和依諾肝素鈉預防VTE 的成本-效用。模型采用長期模擬，時間跨度為15 年，模型循環周期為1 個月。根據《中國藥物經濟學指南》[3]，設定年貼現率為5%，采用中國2022 年1 倍人均GDP（85 698 元）、作為意愿支付閾值[4]。

在TreeAge 軟件內構建模型，使用決策樹和Markov 模型，全面評估不同低分子量肝素預防VTE的長期成本和健康產出。構建決策樹捕獲患者預防階段的事件，Markov 模型考慮后續的健康狀態和長期結果。預防階段患者可能會經歷以下情況：VTE、預防引起的出血、肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）、死亡或無事件。其中，VTE 分為PE 和DVT，出血事件分為大出血和小出血。Markov 模型吸收了決策樹模型末端各種狀態：其中，無事件、出血和HIT 均進入Markov “健康”狀態，VTE 則進入“VTE 治療”狀態。健康狀態的患者可能保持原狀態或發生VTE；VTE 治療狀態的患者可能轉為治愈或發生出血事件，出血分為大出血和非大出血，其中大出血又分為顱內出血和非顱內出血；已治愈的VTE 可能會再次復發VTE、轉入血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome, PTS）或進入慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH）狀態；進入PTS 和CTEPH 狀態的患者會長期停留在該狀態，所有狀態均可發生死亡。此外，模型僅考慮有癥狀的VTE，因為無癥狀的VTE 在正常的臨床實踐中通常不會被治療。模型結構見圖1～2。

圖1 決策樹模型

圖2 Markov 模型

1.2 臨床參數

在預防階段，貝米肝素鈉應用于骨科大手術人群的血栓事件以及其他不良事件發生率數據來源于一項大型前瞻性、多中心的觀察性研究[5]。依諾肝素鈉對比貝米肝素鈉臨床事件的發生率來源于一項Meta 分析[6]，由于缺乏小出血和HIT 數據，因此假設依諾肝素鈉的發生率與貝米肝素鈉一致。此外，研究[6]顯示貝米肝素鈉與依諾肝素鈉預防VTE 時患者死亡率無顯著性差異，因此假設其與貝米肝素鈉一致。

進入Markov 模型后，發生VTE 患者需要進行治療，低分子量肝素與維生素K 拮抗劑（華法林）聯合治療是目前的標準治療之一[7]，因此假設兩組的VTE 患者均采用依諾肝素鈉+華法林進行抗凝治療。治療后，VTE 患者進入治愈、復發、出血、PTS 狀態的概率，以及不同狀態的死亡率數據來源于一項2020 年發表的成本-效用分析[2]，而治愈的VTE 患者轉入CTEPH 的概率數據來源于一項2017 年發表的成本-效用分析[3]。此外，自然死亡率來源于WHO公布的中國人群生命表[4]。臨床參數見表1。

表1 臨床參數及數據來源(%)

1.3 成本參數

本研究從我國衛生體系視角出發，成本主要包括預防相關的藥物費用、住院費用以及不同健康狀態的治療費用?？紤]到貝米肝素鈉未來會進行醫保談判，假設其價格比當前中標價格降低49%。依諾肝素鈉則采用原研藥物克賽（賽諾菲）的中標價格，數據來源于藥智網[11]。骨科大手術患者預防用藥的時間以及日均住院費用均來源于多家醫院的調研數據（包括17 個省/直轄市/自治區50 家醫院53 份問卷）。藥品用量數據見表2。

表2 預防階段藥品成本參數及數據來源

在預防階段，貝米肝素鈉和依諾肝素鈉組患者住院天數和費用存在差異，數據來源于國內多家醫院調研（包括河北省、湖北省和上海市的10 家醫院15 份問卷）。根據調研結果，模型進行以下設置：1）貝米肝素鈉組中50%的患者是術后6 h 用藥，依諾肝素鈉組50%的患者是術前12 h 用藥；2）貝米肝素鈉術后6 h 使用比依諾肝素鈉術前12 h 使用的患者減少1 d 住院費用；3）貝米肝素鈉和依諾肝素鈉組剩余50%的患者住院費用無差異；4）住院費用方面，模型僅考慮依諾肝素鈉組和貝米肝素鈉組的相差部分。

在發生的臨床事件成本方面，主要來源于國內發表的兩項成本-效用分析研究[5-6]，將文獻[12-13]中的成本參數折算到2022 年的金額，根據中國消費者價格指數[14]。此外，臨床研究均顯示貝米肝素鈉導致的HIT 發生率較低，多為輕中度，且無需停止治療，因此HIT 相關的成本未納入分析。臨床事件相關成本見表3。

表3 臨床事件成本參數及數據來源

1.4 效用參數

本研究于公開發表的文獻中搜索最接近的健康狀態效用值數據。中國人群常模值為0.929（95%CI0.917～0.941），該常模值根據歐洲五維健康量表（EQ-5D）評分確定[15]。該值被用作計算每種健康狀態效用的依據。DVT、PE 狀態以及大出血（顱內出血和非顱內出血）的效用值來源于2004 年的一項研究[16]。CTEPH 的效用值來源于2008 年的一項研究[17]。此外，未檢索到非大出血和PTS 狀態的效用值，因此假設其與常模值一致。各健康狀態效用值參數見表4。

表4 各健康狀態效用值參數

2 結果

2.1 基礎分析結果

從健康產出上看，進入模型15 年后，相比依諾肝素鈉，貝米肝素鈉組總體QALYs 延長0.004 年。從經濟上看，貝米肝素鈉組的15 年總成本為45 047元，依諾肝素鈉組的15 年總成本為47 226 元。貝米肝素鈉組相比于依諾肝素鈉組15 年總成本低2 179元，QALYs 高0.000 4，具有絕對的經濟學優勢。見表5。

表5 貝米肝素鈉對比依諾肝素鈉基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析 進行單因素敏感性分析的參數包括主要臨床參數（如VTE 復發率、大出血的概率以及PE 事件的死亡率等）、依諾肝素鈉相比于貝米肝素鈉臨床療效的RR值、各臨床事件的成本參數以及不同健康狀態下的效用值。

由圖3 可知，依諾肝素鈉對比貝米肝素鈉VTE發生率的RR值和依諾肝素鈉對比貝米肝素鈉PE 發生率的RR值是對結果影響最大的因素，其次為PE的死亡率、常規人群的效用值、VTE 復發的概率，其他參數對結果的影響均較小。所有參數在取值范圍內變動時，ICER 值均為負數，表明貝米肝素鈉相比于依諾肝素始終是具有絕對優勢的方案。

圖3 貝米肝素鈉對比依諾肝素鈉單因素敏感性分析旋風圖

2.2.2 概率敏感性分析 增量成本-效果比散點圖顯示，大部分散點位于閾值線下方，表明在絕大多數情況下貝米肝素鈉相比于依諾肝素鈉具有成本-效果。見圖4。成本-效果可接受曲線顯示，當意愿支付閾值等于1 倍人均GDP 時，即85 698 元時，貝米肝素鈉相比于依諾肝素鈉具有成本-效果的概率為98.8%。見圖5。

圖4 貝米肝素鈉對比依諾肝素鈉增量成本-效果比散點圖

圖5 貝米肝素鈉對比依諾肝素鈉具有成本-效果的概率

3 討論

本研究參考加拿大藥品和衛生技術局針對低分子量肝素的經濟學評價模型，結合中國患者的費用數據、資源利用情況和治療結果，評估了貝米肝素鈉對比依諾肝素鈉預防骨科大手術后VTE 的成本與效用。結果顯示，與依諾肝素相比，貝米肝素鈉具有絕對優勢。采用貝米肝素鈉治療后的臨床事件（如PE、VTE）的成本低于依諾肝素，且預防期間住院費用更低，因此節省的成本可以抵消其額外增加的藥品成本。在對模型中輸入的各參數進行敏感性分析后，結果顯示當意愿支付閾值等于1 倍人均GDP時，貝米肝素鈉相比于依諾肝素鈉具有成本-效果的概率為98.8%。

然而，分析也存在一些局限性。由于數據可獲得的局限性，成本只測算了藥品費用和臨床事件（包括血栓事件和不良事件）的費用，未測算在預防階段的檢查費、化驗費等。此外，研究中不良反應發生率根據臨床文獻提供的數據估算得到，還需參考臨床實際情況?；谂R床文獻的質量、方法學、臨床的異質性等因素對結果的可信度影響較大，可能會對最終的評價結果產生影響。