奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR T790M突變晚期NSCLC患者的有效性和安全性

張丹丹 楊翠翠 劉彩虹 李桂芳

肺癌是目前全球癌癥死因的第一名,其中非小細胞型肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占比最多[1]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的T790M突變常出現在晚期NSCLC患者中,減弱與EGFR的ATP口袋中藥物的結合力,并增加EGFR-L858R突變體與ATP的親和力,從而使患者產生對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的耐藥性[2]。

奧希替尼是第三代EGFR-TKI藥物,通過不可逆地與EGFR激酶的催化活性中心結合,抑制其磷酸化,選擇性地作用于EGFR-TKI敏感突變,克服繼發性T790M突變引起的耐藥情況,并在多項臨床試驗中已經證明了奧希替尼的安全性和有效性[3]。VEGF(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成過程中重要的促血管生長因子,能增加血管滲透性。貝伐珠單抗是一種能夠抑制VEGF的單克隆抗體,它可通過調控VEGF,阻斷腫瘤血管新生,抑制腫瘤生長和轉移[4]。目前已被應用于卵巢癌、胃癌、直腸癌等癌癥的治療中[5]。雖然已有奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療肺癌的模式,但是臨床數據尚不夠完善[6]。本研究將從療效、腫瘤標志物、免疫功能等方面,探究奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月至2021年7月本院就診的晚期NSCLC患者82例作為研究對象,據治療方案不同將患者分為研究組(41例)和對照組(41例)。研究組男性20例,女性21例,年齡35～70歲,平均年齡(65.78±5.12)歲,臨床分期:Ⅲ期25例,Ⅳ期16例;對照組男性21例,女性20例,年齡35～69歲,平均年齡(66.12±4.85)歲,臨床分期:Ⅲ期23例,Ⅳ期18例。2組患者性別、年齡和臨床分期等比較,差異無統計學意義(P>0.05)?；颊呔诒怀浞指嬷赡艹霈F的不良反應后,簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準:符合晚期NSCLC診斷標準[7];實時聚合酶鏈反應檢測EGFR基因T790M突變陽性。(2)排除標準:藥物過敏者、預計生存期不足6個月者、合并其他癌癥者。

1.3 治療方法

對照組患者采用奧希替尼單藥治療,80 mg/次,口服,每日1次,連續服用84 d。研究組患者在接受奧希替尼治療的同時聯合貝伐珠單抗,7.5 mg/kg,靜脈滴注,每3周1次,連續4次。

1.4 觀察指標

(1)臨床療效:采用世界衛生組織療效判斷標準[8]對療效進行評價,觀察并記錄2組患者的部分緩解(partial response,PR)、完全緩解(complete response,CR)、病情進展(progressive disease,PD)、病情穩定(stable disease,SD)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、客觀緩解率(objective response rate,ORR)情況,DCR=(CR+PR+SD)/病例總數×100%;ORR=(CR+PR)/病例總數×100%。(2)腫瘤標志物:采集患者治療前后空腹靜脈血離心,應用全自動化學發光免疫分析儀檢測血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、人細胞角蛋白21-1(human cytokeratin 21-1,cyfra21-1)、糖類抗原CA125(carbohydrate antigen 125,CA125)表達水平。(3)免疫功能:采集2組患者治療前后的靜脈血,應用流式細胞儀及配套試劑來檢測T淋巴細胞亞群水平。

1.5 安全性評價

在治療期間,依據不良反應評價標準4.0版本[9]對2組患者進行不良反應評估,觀察并記錄患者在治療過程中出現的貧血、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應、蛋白尿和高血壓等不良反應。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效比較

2組的臨床療效見表1。研究組的客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組(P<0.05)。

表1 臨床療效比較(例,%)

2.2 腫瘤標志物水平比較

治療前,2組癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA125)、人細胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)水平無顯著差異(P>0.05);治療后,2組CEA、CA125、Cyfra21-1水平均降低,并且研究組CEA、CA125、Cyfra21-1水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤標志物比較

2.3 T淋巴細胞亞群水平比較

2組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較見表3。治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平無顯著差異(P>0.05);治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均提升,且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)。

表3 T淋巴細胞亞群水平比較

2.4 安全性比較

2組治療過程中不良反應發生率見表4。治療過程中2組患者發生貧血、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應、蛋白尿和高血壓等不良反應,分級均為1～2級。2組不良反應發生率比較,無顯著差異(P>0.05)。

表4 不良反應發生率比較/例

3 討論

NSCLC發病率高,嚴重威脅人類身體健康[10]。晚期NSCLC患者中出現的EGFR基因20外顯子T790M突變,會導致EGFR-TKI耐藥問題,給患者的治療帶來更大的挑戰[11]。在NSCLC治療的研究中,證實了奧希替尼能選擇性作用于T790M耐藥突變,是NSCLC治療的靶向藥物[12]。雖然靶向藥物聯合化療可以起到很好的抗腫瘤作用,但是化療引起的不良反應嚴重降低患者的生活質量。隨著肺癌療法的不斷進步,肺癌治療逐漸從“靶向藥物聯合化療”模式向“去化療”模式轉變,而靶向藥物聯合免疫或者聯合抗血管生成藥物或將成為肺癌患者新的治療選擇。貝伐珠單抗作為一種抗血管生成藥物,可降低VEGF的水平,抑制腫瘤組織的代謝,已被應用于多種癌癥治療中[13]。

Yu等[14]初步探索了奧希替尼聯合貝伐珠單抗的治療模式,研究發現只有22%的疾病進展患者出現了耐藥機制,雖然樣本量少,缺乏一定可靠性,但為奧西替尼聯合貝伐珠單抗的研究提供了初步數據。熊志成等[15]通過構建EGFR T790M突變的H1975人肺腺癌細胞移植瘤動物模型來探討奧希替尼聯合貝伐珠單抗的療效及作用機制,結果顯示聯合組比奧希替尼單藥組的腫瘤體積減小更明顯,但是治療方案的有效性也受藥物劑量影響。本研究結果顯示,研究組患者ORR和DCR高于對照組,證實了奧希替尼可以抑制EGFR T790M突變NSCLC的發展,并且貝伐珠單抗能夠提高奧希替尼的治療效果,二者具有協同作用。血清腫瘤標志物CEA,CA125,CYFRA21-1水平變化有助于預測NSCLC患者的預后,病情好轉時其水平下降,病情進展時升高。Zhang等[16]采用免疫檢查點抑制劑治療晚期NSCLC時,結果顯示血清腫瘤標志物水平越低的患者,臨床療效越好。本研究結果顯示,治療后2組血清腫瘤標志物CEA、CA125、Cyfra21-1水平均降低,且研究組低于對照組,表明奧希替尼聯合貝伐珠單抗對EGFR T790M突變NSCLC患者抗腫瘤效果更具優勢,能夠明顯降低腫瘤標志物水平,發揮抗癌作用。

在晚期NSCLC患者人群中,EGFR基因的外顯子T790M的突變會導致EGFR過度表達,從而引起癌細胞的生長、增殖和轉移[17]。此外,EGFR基因的外顯子突變也可以通過影響腫瘤微環境來抑制抗腫瘤免疫反應[18]。EGFR信號激活會形成非炎癥免疫微環境,導致效應CD8+T細胞減少[19]。本研究治療后2組T淋巴細胞亞群水平均提升,說明奧希替尼單藥治療或者聯合貝伐珠單抗治療均可抑制EGFR信號,提高患者的免疫功能,增強抗腫瘤反應;研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組,說明貝伐珠單抗可能通過減少腫瘤微血管生成,影響腫瘤微環境,增強奧希替尼抗腫瘤作用,二者聯用更有利于抑制肺癌進展,延長患者生命。此外,本研究2組患者貧血、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應、蛋白尿和高血壓等不良反應均為1～2級,且發生率差異不顯著,說明奧希替尼聯合貝伐珠單抗不會增加不良反應,安全性良好。

綜上所述,奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR T790M突變晚期NSCLC,可改善患者免疫功能,降低腫瘤標志物水平,臨床療效高,安全性佳。