基于數據挖掘的POAG “證候-證素-證型”關聯規則研究

孫志超，張麗霞，魏宇嬌，倘孟瑩，陳爽

青光眼是全球導致失明的第二大原因，可出現視網膜神經節細胞及軸突損害，引起獲得性視神經萎縮等病理改變與特征性視功能損害[1]。原發性開角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）是一種常見的青光眼類型，其特征為房角開放，出現青光眼性視盤病變與青光眼性視野改變，其亦受角膜生物力學相關參數的影響[2]。研究[3]表明，2020年全球50 歲及以上人群中度和重度視力損害的患者有413 萬例患有青光眼，因青光眼致盲的有360萬例。專家[4]預測2040年全球青光眼患者人數將增至1.118 億。青光眼的防治已然成為國內外臨床研究重點及社會關注熱點。目前中醫藥對POAG 具有很好的治療效果，但POAG 中醫辨證分型尚未統一，不同學者提出的證型不盡相同[5-6]。本研究運用基于中醫證素為核心的“證素辨證法”，深入探究POAG 中醫證素的分布規律，為臨床POAG 的辨證系統化及標準化提供了思路與參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

納入建庫至2022 年12 月31 日中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方醫學、維普（VIP）、中國生物醫學文獻（China Biology Medicine，CBM）數據庫中臨床研究、病例報告等相關文獻。

1.2 納入標準

（1）POAG 診斷明確；（2）有明確的中醫證型，涉及證候或癥狀分布，且有明確病例數；（3）同一研究以不同角度發表的文章只選擇其中1篇。

1.3 排除標準

（1）綜述、基礎研究等文獻；（2）未明確證型的文獻；（3）文獻研究對象合并其他疾??；（4）無法獲得全文文獻。

1.4 研究方法

以原發性開角型青光眼、青光眼、青風內障、POAG、原發性青光眼為關鍵詞進行文獻檢索，將獲取題錄信息導入EndNote 20 軟件，由2 名研究者進行獨立篩選。通過刪除重復文獻-摘要閱讀-全文閱讀進行文獻的整理，將最終納入文獻進行對比，如有異議，由第3人進行協商決定。采用Excel軟件提取納入文獻中的標題、疾病、證型、證候等構建POAG 證素研究數據庫。參照《證素辨證學》[7]《中醫臨床診療術語·證候部分》[8]《中醫診斷學》[9]《中醫藥學名詞》[10]，對相關中醫證候、癥狀及證型進行拆分規范。如將“肝腎不足證”“肝腎不足型”“肝腎不足”“肝腎虧虛證”“肝腎兩虛證”規范為肝腎兩虛證；將“夜間尿多”規范為“夜尿多”；將組合證候“失眠多夢”規范為“失眠”“多夢”等。證素的提取可為病位證素和病性證素。參照《證素辨證學》[7]“證候辨證素量表”對文獻相關證候進行證素提取。

1.5 統計學方法

本研究采用二分類方法處理文獻資料，以文獻為行，同一文獻中出現不同證型則累計統計文獻，證素、證型、證候為列，以“1”“0”（1 表示有，0 表示無）錄入數據庫。各證候對證素貢獻度之和作為證候辨證素的權值：總權值＜14，該證素的診斷不能成立；總權值在14～20，該證素屬于Ⅰ（一級，較輕）；總權值在21～30，該證素屬Ⅱ（二級，明顯）；總權值＞30，該證素屬Ⅲ（三級，嚴重）[7]。

2 結果

2.1 一般情況

初步檢索獲得文獻3,427 篇，排除重復文獻976 篇，閱讀標題及摘要后排除1,997 篇，根據納入排除標準排除346 篇，閱讀全文后排除384 篇，最終納入文獻70篇。文獻檢索流程如下（圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 證素、證型、證候分布情況

以文獻為行即1 個條目，同一文獻中出現不同證型則累計統計文獻，證素、證型、證候為列，共形成122個條目。

2.2.1 證素分布 共提取證素23 個，共出現579 次（表1），其中病位證素8 個，以肝最多，為95 次（16.41%），其次為心神（21 次，3.63%）、腎（20 次，3.45%）等；病性證素15 個（表2），以陰虛證素最多為76 次（13.13%），其次為陽亢（57 次，9.84%）、氣滯（55 次，9.50%）、氣虛（39 次，6.74%）、血虛（39 次，6.74%）等。

表1 POAG病位證素頻次統計

表2 POAG病性證素頻次統計

2.2.2 證候分布 共提取證候142 個，排名前5 位為視物模糊（77 次，5.01%）、脈弦（66 次，4.29%），眼脹及脹痛（66 次，4.29%）、頭暈（62 次，4.03%）、脈細（58次，3.77%）等（表3）。

表3 POAG證候頻次統計

2.2.3 證型分布 共提取出32 種證型（表4），最多為肝郁氣滯證，共25 次（35.71%），其次為肝腎陰虛證（14 次，20%）、肝腎兩虛證（12 次，17.14%）、肝郁化火證（11 次，15.71%）、痰濕內蘊證（10 次，14.29%）。

表4 POAG證型分布情況

2.3 關聯規則分析

2.3.1 證素、證候關聯規則分析 證素、證候之間的關聯規則可闡釋各中醫證素之間的關系。使用R語言中Apriori 函數對證素、證候之間進行關聯規則分析，設定參數為支持度為≥10%，置信度≥40%，提升度＞1。對核心證素的前20 項關聯規則，按提升度降序排列（表5、表6）。證素關聯較高的組合為：（1）血虛，陽虛-氣虛，（2）陽虛-氣虛，（3）脾-氣虛。證候關聯較高的組合為：（1）舌苔黃-舌質紅，（2）脈弦，舌苔黃-舌質紅，（3）口苦，舌苔黃-舌質紅。

表5 POAG證素關聯規則

表6 POAG證候關聯規則

2.3.2 證素-證候的關聯規則 對核心證素和證候進行關聯規則分析，共得到826 條關聯規則（表7）。關聯較高的組合為：（1）口苦，脈數，脈弦，舌苔黃，舌質紅-熱；（2）口苦，脈弦，舌苔黃，舌質紅，食少-熱；（3）口苦，脈數，脈弦，情志抑郁，舌質紅-熱。

表7 POAG證素-證候關聯規則

2.4 核心證素的證候分布規律

結合討論證素、證候及證素-證候之間的關聯規則總結POAG 核心證素的證候分布規律。其中，口苦、咽干、脈弦與各核心證素均關系密切，各核心證素之間具有相似亦有不同證候特征（表8）。

表8 POAG核心證素的證候特征

3 討論

數據挖掘技術現已廣泛運用于中醫藥辨證論治的全過程，能夠對中醫藥理論進行深入挖掘，以實現更加準確和有效的中醫藥診斷和治療[11]。數據挖掘算法臨床中可根據中醫藥理論構建模型，對中醫藥的多個因素（如病因、證候、治法、治則、方藥等）行綜合分析，為中醫藥臨床提供更全面的參考和指導。應用數據挖掘技術將中醫證候、證素、證型三者的關聯規則量化與可視化，為臨床正確辨證提供證據及參考。目前，POAG 的中醫證型尚未形成規范統一，中醫藥辨證缺乏信服力。證候是辨證的基礎，證素是辨證的關鍵，證型是辨證的結果，以癥為據，從癥辨證，以證素為核心，深入研究POAG的證素分布規律及“證候-證素-證型”之間的關聯規則，對POAG 的中醫辨證科學性及系統性具有重要意義。

通過對POAG 的臨床證候進行挖掘分析發現POAG 常見的眼部癥狀有視物模糊、眼脹及脹痛、瞳神散大、視野縮窄等，全身癥狀包括頭暈、口苦、情志抑郁、脅脹、咽干、失眠胸悶等，主要舌脈為脈弦、脈細、舌質紅、苔黃等。雖發病具有隱匿性，多無明顯癥狀，而通過本研究發現本病應多注重全身的臨床癥狀，應用中醫整體觀將局部癥狀與全身癥狀相結合進行辨證。

根據各證候對證素的權值進行重新提取相關證素得到病位證素主要有肝、心神、腎、脾等，病性要素主要有陰虛、陽亢、氣滯、氣虛、血虛、熱、血瘀等，這與以往文獻研究證素分布規律相似[12]。肝作為POAG 核心證素與肝的生理關系密切，肝開竅于目的中醫理論奠定了從肝治目的理論依據。肝氣通于目，肝氣條達情志與調暢氣機，方能氣血上充于目。肝的生理功能亦與常見證型肝郁氣滯證密切相關。目受血而能視提出肝血可直接影響眼的功能狀態。病理狀態下，肝失疏泄、肝腎不足為本病的發病基礎，氣血陰陽失調，氣滯、血瘀、痰、濕、等虛實錯雜，多屬本虛標實之證。本研究發現POAG 病位亦可影響心神，心藏神，肝主情志，POAG作為不可逆致盲眼病，無疑對患者的情志造成影響，情志與病情可形成惡性循環，故在臨床診斷中應重視患者的情志變化。

臨床中POAG 最常見的證型有肝郁氣滯證、肝腎陰虛證、肝腎兩虛證、肝郁化火證、痰濕內蘊證、氣虛血瘀證等。本病屬中醫“青風內障”范疇，《秘傳眼科木論》[13]中此病“因五臟虛勞所作”，虛實結合。張麗霞等[14]從病證結合的角度剖析了POAG 的病因病機與診療，認為本病初起多實，以肝郁氣滯證、水濕停滯證多，日久多虛，可見本虛標實之證，多見肝、脾、腎三臟虧虛，氣血虛弱，兼以痰濁、瘀血等病理產物為標實之象。鐘緣等[15]結合“天人相應”思想，亦從“日節律”結合POAG 根本病機的角度闡明了擇時“對癥”治療POAG 的新思路。王利民等[16]從郁論治青光眼，即“氣郁”“血郁”“痰郁”，與本研究中肝郁氣滯證、痰濕內蘊證、氣虛血瘀證大體一致。

關聯規則分析在中醫藥研究中的應用日益廣泛深入，可從臨床文獻資料等大數據中挖掘發現隱藏的辨證論治的聯系與規律[17]。證素之間的關聯規則不僅僅局限于從證素到證型的固定的辨證思維，亦可通過各證素之間的關聯規則以判別可能存在更多的證型組合可能[18]，如表4 中肝證素與陽亢、熱、氣滯、陰虛等具有強關聯規則；陰虛證素與熱、肝、陽亢、氣滯等證素具有強關聯規則。本研究從二維關聯角度對證候與證素之間進行不同階的關聯規則分析，根據關聯規則的強度從眾多的證候之間與核心證素相對應的證候群，總結建立核心證素與證候之間的關聯規則，有助于今后建立更加完善的中醫診斷標準。研究中發現證素的特征性證候與傳統辨證方法可能存在差異，如氣滯證素中與舌苔黃、舌紅、脈數（熱證素的特征證候）等證候關系密切，因證素證候之間關聯規則是根據證候出現的頻次進行的統計分析，可能證候所屬證型相關，亦可能與疾病的進展及病理因素的轉化有關[19]。因此，在應用關聯規則挖掘中醫藥潛在的辨證論治規律的過程中需要辨證綜合考慮。

綜上，本研究通過運用R 語言對原發性開角型青光眼的“證候-證素-證型”關聯規則進行數據挖掘研究，系統闡釋證素、證型及證候的分布特點，通過“證候-證素-證型”之間的關聯規則挖掘各個因素之間隱藏的辨證規律，為臨床科學準確辨證原發性開角型青光眼提供參考，為充分發揮中醫辨證論治的優勢提供可靠依據。