基于數據挖掘分析中醫藥防控調節性近視臨床研究中有效率的定義及其評判標準差異

陳楠，曾鉉玲，王天琳，2，楊星月

近視已經成為一項公共健康問題，目前全世界近視患病率為33%[1]，其中在東亞和東南亞的年輕一代中尤為普遍[2]，2020 年我國兒童青少年總體近視率為52.7%[3]。調節性近視從屬于屈光性近視，又稱假性近視，是防控近視發展成為軸性近視、真性近視的關鍵階段，故進行積極干預具有重要臨床意義[4-6]。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是臨床疾病療效評價的金標準[7]，近年來國內外已開展了大量中醫藥防控調節性近視的臨床RCT[8]。臨床結局指標對于評價干預措施的有效性有重要意義[9]，其規范程度會影響到整個臨床試驗的可信度與再利用[10-11]。目前，中醫藥防控調節性近視的RCT 中大量使用“有效率”進行療效評價，這個復合結局指標通常由多個指標綜合而成[12]。然而，由于不同研究選用的有效率定義來源廣泛、缺乏一致性或其本身模糊不清[13]等因素，導致中醫藥防控調節性近視缺少高質量的循證醫學證據。因此，本研究系統評價中醫藥防控調節性近視的RCT中以有效率為結局指標的研究，分析其有效率定義參考標準、分級標準及其構成成分等，為中醫藥防控調節性近視RCT 中有效率的應用提供理論支撐和更優選擇。

1 資料與方法

1.1 研究資料及文獻檢索策略

在中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據知識服務平臺、維普資訊網、PubMed、Cochrane Library 和Embase 數據庫中檢索有關中醫藥防控調節性近視的RCT，檢索時限為建庫至2021 年12 月31 日。檢索方式采用自由詞和主題詞相結合，中文檢索詞包括“調節性近視”“假性近視”“屈光不正”“能近怯遠”“近視眼”“防控”“治療”“預防”“防治”“控制”“隨機”“臨床”“試驗”。英文檢索詞包括“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“randomized，placebo，drug therapy”“randomly，trial，groups， humans” “accommodative myopia”“pseudomyopia”“nearsightedness”“treat”“cure”“prevent”“control”。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究對象是確診為調節性近視的患者，不限制國家、地區、種族、性別及年齡；（2）干預措施以中醫藥療法為主；（3）結局指標中包含有效率；（4）研究類型為RCT。

1.2.2 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）動物實驗或其他非人體臨床試驗；（3）無法獲取全文的文獻；（4）干預措施包括手術矯正；（5）文獻基本信息、數據不完整。

1.3 文獻篩選和資料提取

將檢索到的文獻導入NoteExpress 3.6 軟件中，由2位研究者嚴格按照文獻納入與排除標準進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，如有分歧，經討論解決或咨詢第三方協商解決。使用Excel 2016軟件提取資料，提取內容包括文獻基本信息、人口學基線特征、樣本量、干預措施、試驗時長、隨訪時長、結局指標和盲法。

1.4 納入文獻質量評價

使用Cochrane 協作組研發的ROB 1.0 評價工具[14]對納入研究進行偏倚風險評價。

1.5 統計學方法

采用Excel 2016 軟件建立文獻數據庫，對納入文獻的干預措施、偏倚風險評估、有效率定義參考標準、療效判定分級、涉及的單項指標及組合指標進行頻次描述分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

根據檢索策略，共檢索出26,756 篇文獻，查重后剩余文獻18,782 篇；閱讀標題和摘要初步排除不相關文獻后剩余386 篇，閱讀全文最終納入文獻135篇（圖1）。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 干預措施分類

2.2.1 中醫藥療法 中醫藥療法的研究共109 篇（80.74%）：（1）采用單一療法的研究（表1）有50 篇；（2）采用綜合療法的研究有59 篇，其中2 種療法聯合使用的有47 篇，3 種及以上療法聯合使用的有12篇。

表1 中醫藥療法的研究干預措施分類統計

2.2.2 中西醫結合療法 中西醫結合療法的研究共26篇（19.26%），主要為框架眼鏡、角膜塑形鏡、滴眼液與中醫藥療法隨機結合。

2.3 納入文獻的偏倚風險評估

納入的135 篇研究均為RCT 研究，在隨機分組方面，67 篇（49.63%）研究使用隨機數字表法，5 篇（3.70%）采取隨機抽簽法，其余63 篇（46.67%）未闡述具體的隨機分配方法；3篇（2.22%）研究使用了密封信封進行分配隱藏；在盲法方面，4 篇（2.96%）研究采取對受試者的單盲，另各有1 篇采用雙盲和三盲；6 篇（4.44%）中研究的結果數據不完整；21 篇（15.56%）研究存在結局指標選擇性報告的情況（圖2）。

圖2 納入RCT產生偏倚風險的項目所占比例

2.4 有效率的參考標準

納入的135 篇臨床研究的結局指標中均包含有效率（表2），但其定義及參考標準并不統一，根據引用頻次排名前3 位的是《中藥新藥臨床研究指導原則（第三輯）》[12]29 篇（21.48%）、《中醫病癥診斷療效標準》[15]17 篇（12.59%）、《常見疾病的診斷與療效判定（標準）》[16]16 篇（11.85%），135 篇研究中21 篇（16.60%）的有效率定義綜合了2～3 種參考標準，37篇（27.40%）未注明參考標準。

表2 有效率定義的參考標準

2.5 療效判定分級

納入的135篇研究中均有明確的療效判定分級標準，其中6 篇（4.44%）研究將療效分為5 個療效等級，80 篇（59.26%）研究將療效分為4 個療效等級，49 篇（36.30%）研究將療效分為3 個療效等級（表3）。納入分析的研究因有效率中各分項不同，故分級標準亦不相同。

表3 療效判定分級情況

2.6 有效率定義中涉及的評價指標

2.6.1 單項指標使用頻次 使用頻次排名前5位的指標（表4）依次為遠視力68 篇（50.37%）、臨床癥狀51 篇（37.78%）、視力43 篇（31.85%）、散瞳后客觀屈光度39篇（28.89%）、屈光度36篇（26.67%）。

表4 有效率定義中涉及的評價指標

2.6.2 組合指標使用頻次 有效率定義中構成成分的組合使用頻次從高到低排序（表5）依次為視力+屈光度+臨床癥狀39 篇（28.89%）、視力+屈光度36篇（26.67%）、視力+臨床癥狀11篇（8.15%）。

表5 有效率定義中不同指標的組合情況

3 討論

本研究分析了中醫藥防控近視的中、英文隨機臨床研究中有效率這一結局指標的應用情況、定義及其評判標準差異，發現其應用廣泛。

在參考標準引用方面，《中藥新藥臨床研究指導原則》分別在1993 年、1995 年、1997 年和2002 年發行了4 個版本，只有1997 年版的第三輯中包含了近視臨床研究指導原則。部分研究者引用該參考標準時年份、版本混亂，對原標準定義、分級名稱和評判標準進行刪動。有效率療效判定的分級情況存在差異，分為3、4、5個級別，不同研究等級療效的名稱和定義也混淆不清，如《中藥新藥臨床研究指導原則（第三輯）》《常見疾病的診斷與療效判定（標準）》[12,16]和1 篇未注明參考的研究[27]，分別對“顯效”的構成成分與各成分變化程度做了不同的定義，給讀者帶來困惑和不便。并且，1 篇研究[28]有效率包含的“進展”，即臨床癥狀加重，遠視力降低≥1行，或散瞳后檢影驗光受試者的近視屈光度數顯著增加（增加度數≥0.75 D）；而與“進展”意思相近的“增進”在另1 篇研究[29]中則代表較原視力增加1～2 行者。進展與增進二詞意思相近而內涵相反，導致臨床研究的療效評價結局報告內涵混淆，具有爭議。

由于視力和屈光度都有不同維度的分類標準和檢測方法，納入研究所報告的有效率中對“視力”“屈光度”的說明多樣化，其中遠視力和散瞳后客觀屈光度最常見，但有相當一部分的研究只籠統表述為“視力”“屈光度”，使后續研究者無從擇優選擇更具體的結局指標。在納入的研究中，“眼軸長度”“調節力”“調節幅度”“調節靈敏度”這類目前被認為與近視進展有密切聯系的指標只在有效率定義中出現了1～2次，并非被普遍應用的指標，這或許與研究的參考標準年代久遠、未及時更新有關。

由此可見，由于針對中醫藥防控近視這一臨床研究的評判標準尚未統一，各研究中有效率的表述主觀性較強、差異性較大，不能客觀真實地反映中醫藥防控近視的臨床療效[30]。在后續研究中，研究者應當明確標注參考標準的版本以及評判標準詳細條目，以便規范化結局指標應用，減少同類型研究的異質性，形成更高質量的循證醫學證據，便于后續指南制定和臨床使用。本研究認為《中藥新藥臨床研究指導原則（第三輯）》[12]中關于有效率的定義具有較高的參考價值，其定義中涉及臨床癥狀、遠視力、散瞳后檢影驗光近視屈光度這3個指標，同時包括自覺癥狀和客觀測量指標2 個方面，且檢測方法清晰明確。同時，臨床研究使用的有效率定義應該根據近視發生發展機制研究的進展進行更新。

本研究也存在局限性。首先，本研究僅通過研究文獻的文字報告進行資料整理、數據分析，并未向作者核實情況，不排除實際情況與報告有出入之處。其次，本研究僅進行描述性分析，而未對納入研究有效率的差異對結果的影響進行定量分析，存在一定的主觀性。在未來的研究中，對中醫藥防控近視臨床研究中有效率定義及其評判標準差異應做進一步研究，以助為臨床提取出更優質的核心結局指標集。