心房顫動相關急性缺血性腦卒中早期抗凝治療有效性和安全性的Meta分析

王運香，齊旭慧，蔡煥煥，魯志兵

1. 武漢大學中南醫院心血管內科（武漢 430071）

2. 武漢大學心肌損傷與修復研究所（武漢 430071）

3. 武漢大學中南醫院消化內科（武漢 430071）

心房顫動（atrial fibrillation，AF)是缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）的常見病因[1-3]，在各種心源性卒中病因中，AF 相關性IS 在90 d 時發生不良功能結局的風險更高[4]，并且AF 與IS 復發密切相關[5]?？鼓委熓茿F 相關IS 二級預防重要的一部分，且新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOAC），如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯，在有效性和安全性方面效果更優[1,6-10]。研究表明IS 復發風險在患病后最初幾天內最高[11]。另一方面，AF 相關IS 出血轉化風險較高[12]，早期抗凝又具有相當大的出血風險。因此，抗凝治療開始時間在臨床上一直沒有定論。美國心臟協會/美國卒中協會和歐洲卒中組織指南對此都缺乏具體建議[7-8]。有研究表明最佳抗凝治療窗口為4～14 d[11]，基于此研究，有指南推薦在卒中發作后4～14 d 開始口服抗凝治療[13]。然而，近期研究表明4 d 內或者更早開始應用NOAC 抗凝并不劣于延遲抗凝[14-16]。因此，本文嘗試收集目前已發表的臨床研究，以評估在AF 相關急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）發作后3 d 內應用NOAC 的有效性和安全性，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）研究對象為AF 相關AIS 患者；（2）研究類型為隨機對照試驗（RCT）或非隨機臨床試驗；（3）干預措施：試驗組服用NOAC早期抗凝（≤3 d）治療，對照組服用NOAC 延遲抗凝（＞3 d）；（4）結局指標：①安全性終點：大出血、癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral haemorrhage，sICH）、全部腦出血；②有效性終點：IS 復發或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack, TIA）、總缺血事件（包括IS 復發、TIA及其他部位栓塞性事件的綜合）。

排除標準：（1）研究對象為動物；（2）對同一組研究對象，在不同隨訪時間段內，只納入數據最完整或隨訪時間最長的研究；（3）數據不全、無法提取結局指標或無法獲取全文的研究；（4）個案報道、會議報告、綜述性文獻等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方及維普等數據庫。英文檢索詞包括：atrial fibrillation、ischemic stroke、anticoagulants、new oral anticoagulant、direct oral anticoagulant、NOAC、DOAC、rivaroxaban、apixaban、edoxaban、dabigatran、early；中文檢索詞包括：心房顫動、缺血性腦卒中、新型口服抗凝藥、抗凝、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯、早期、時機。采取主題詞加自由詞的方法檢索文獻。檢索范圍均從建庫至2022 年11 月4 日，文獻語言限制為中英文。另外，還手動檢索了已發表文章的參考文獻列表，以確保檢索文獻的全面性。以PubMed 為例，本研究檢索策略如下（框1）。

1.3 文獻篩選和數據提取

由兩位研究者獨立進行文獻篩選與數據提取，出現分歧時通過協商或與第三位研究者討論解決。根據前文所述納入、排除標準進行文獻篩選。首先通過軟件自動去重以及閱讀文獻題目和摘要進行初篩，排除重復與無關文獻，然后閱讀全文進行復篩，最終確定納入Meta 分析的文獻。本數據提取內容包括作者姓名、發表時間、研究地區、研究類型、樣本量、抗凝劑類型、抗凝開始時間、隨訪時間、結局指標及患者特征?；颊咛卣靼ǎ海?）女性比例；（2）患者平均年齡；（3）美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）、CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED 評分；（4）伴隨疾病。

1.4 納入文獻偏倚風險評估

本文采用Cochrane 風險偏倚評估工具對納入文獻中的RCT 研究進行質量評價，使用MINORS評價條目對非隨機臨床試驗進行質量評價[17-18]。每項研究均由兩名研究者獨立進行質量評價和數據提取，意見不同時通過協商解決。

1.5 統計學分析

應用RevMan 5.4 軟件進行數據分析及評價。二分類變量以相對危險度（relative risk，RR）及95%CI 表示。連續性變量以加權均數差及95%CI表示，所提取的數據為中位數及四分位數間距時使用數據轉換工具[19]轉換為±s?？ǚ綑z驗及Q檢驗用于異質性檢驗，當I2＜50%且P≥0.1時，認為各研究間異質性較小，采用固定效應模型分析，否則認為各研究間異質性較大，采用隨機效應模型分析結果。雙側P值＜0.05 被認為具有統計學意義。每項結局指標納入文獻較少，故未行發表偏倚評估。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選

共檢索出1 016 篇文獻，根據納入排除標準，經層層篩選最終納入7 篇臨床研究，其中包括RCT 研究2 篇[20-21]和非隨機對照試驗5 篇[22-26]（圖1）。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1. Flow chart of literature screening and results

2.2 納入文獻基本信息和偏倚風險評估結果

納入文獻包括2 226 例AF 相關AIS 患者，早期抗凝組1 120例，對照組1 106例，來自4個國家，隨訪時間7 d 至2 年不等。各項研究基本特征見表1。本研究納入的2 篇RCT 研究采用Cochrane風險偏倚評估工具進行質量評價（圖2），2 篇研究均未明確說明實施了分配隱藏及盲法，且樣本量偏少，可能存在混雜偏倚。5 篇非隨機對照試驗采用MINORS 評價條目進行質量評價（表1）。該評價條目共12 條，總分24 分，評分越高，研究質量越高。每項研究得分均在17 分以上，認為是高質量研究。

表1 納入研究的基本特征及非隨機對照試驗研究質量評價Table 1. Basic characteristics of included literatureand non-randomized controlled trial research quality assessment

圖2 隨機對照試驗質量評價Figure 2. Quality evaluation of randomized controlled trials

2.3 Meta分析結果

2.3.1 基線數據

本文比較了早期抗凝組和對照組的基線數據，早期抗凝組患者NIHSS 水平及合并糖尿病比例偏低（表2），進行敏感性分析，發現Macha等研究[25]對基線水平影響較大，且該研究中僅報道了1 例sICH 及2 例無癥狀性腦出血，剔除后發現各項基線水平差異無統計學意義（表3），且對主要結局指標無影響。

表2 7項研究早期抗凝組與對照組基線數據對比Table 2. Comparison of baseline data between early anticoagulation group and control group

表3 6項研究早期抗凝組與對照組基線數據對比Table 3. Comparison of baseline data between early anticoagulation group and control group

2.3.2 總缺血事件

總缺血事件是IS 復發、TIA 及其他栓塞事件的綜合指標。3 項研究[20,22,26]報道了缺血事件的結局，共747 例患者，包括早期抗凝組347 例，對照組400 例，各研究間無明顯異質性（I2=46%，P=0.16），選擇固定效應模型分析。結果顯示，早期抗凝組和對照組相比，總缺血事件方面差異無統計學意義[RR=1.04，95%CI（0.67，1.61），P=0.88]（圖3）。

圖3 總缺血事件森林圖Figure 3. Forest plot for total ischemic events

2.3.3 IS復發或TIA

4 項研究[21-24]報道了IS 復發或TIA 的結局，共1 767 例患者，包括早期抗凝組955 例，對照組812 例，各研究間無明顯異質性（I2=38%，P=0.20），選擇固定效應模型分析。結果顯示，早期抗凝組和對照組相比，IS 復發或TIA 方面差異無統計學意義[RR=0.88，95%CI（0.58，1.34），P=0.56]（圖4）。

圖4 IS復發或TIA森林圖Figure 4. Forest plot for ischemic stroke recurrence or transient ischemic attack

2.3.4 大出血

大出血的定義依據國際血栓形成和止血協會的聲明[27]。2 項研究[21,26]因未明確出血定義而被排除在外，3 項研究[20,22-23]報道了大出血的結局，共1 630 例患者，包括早期抗凝組863 例，對照組767例，各研究間無明顯異質性（I2=30%，P=0.24），選擇固定效應模型分析。結果顯示，早期抗凝組和對照組相比，大出血方面差異無統計學意義[RR=1.24，95%CI（0.59，2.62），P=0.56]（圖5）。

圖5 大出血森林圖Figure 5. Forest plot for major bleeding

2.3.5 sICH

1 項研究[24]報道了一例sICH 患者，但因未說明該病例發生在哪組而被排除在外。除此以外，4 項研究報道了sICH 的結局，共1 831 例患者，包括早期抗凝組899 例，對照組932 例，各研究間無明顯異質性（I2=11%，P=0.34），選擇固定效應模型分析[21-23,25]。結果顯示，早期抗凝組和對照組相比，sICH 方面差異無統計學意義[RR=0.98，95%CI（0.44，2.17），P=0.96]（圖6）。

圖6 sICH森林圖Figure 6. Forest plot for symptomatic intracerebral haemorrhage

2.3.6 全部腦出血

全部腦出血包括sICH 和無癥狀性腦出血，原有腦出血患者復查發現范圍較前擴大亦被包含在內。3 項研究報道了全部腦出血的結局，共1 377 例患者，包括早期抗凝組722 例，對照組655 例，各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.46），選擇固定效應模型分析[23-25]。結果顯示，早期抗凝組全部腦出血比例更低，結果具有統計學意義[RR=0.59，95%CI（0.44，0.77），P=0.000 5]（圖7）。

圖7 全部腦出血森林圖Figure 7. Forest plot for total cerebral hemorrhage

3 討論

AF 是成人最常見的心律失常之一，給患者健康和社會經濟帶來了重大負擔。研究表明，目前成人AF 患病率約2%～4%[28]，隨著人群壽命延長和對未確診AF 患者的篩查，預計AF 患病率會增加2.3 倍[29-31]。IS 發生與AF 關系密切，總體而言，AF 使IS 的發生風險增加了五倍[1]。目前指南關于AF 相關IS 患者抗凝時機并沒有統一推薦。由于大梗死比小梗死更容易發生出血轉化，歐洲心臟節律協會于2013 年引入了“1-3-6-12 日規則”[32]。盡管IS 嚴重程度定義和時間點僅基于專家共識，但歐洲心臟節律協會以及加拿大、澳大利亞、中東、北非等一些國家已采用了此指南。另外，歐洲卒中組織指南[8]基于專家共識和間接觀察數據，推薦使用“4-7-14 日規則”指導抗凝治療，即輕度IS 和小梗死量（＜1.5 cm3）患者在癥狀發作后第3 日或第4 日、中度IS 患者7 d 后、重度IS 和大梗死量患者14 d 后開始抗凝。然而，指南并未給出輕度、中度或重度IS 的確切定義。上述規則都源于維生素K 拮抗劑時代，目前已有大量證據證明NOAC 優于維生素K 拮抗劑，在應用NOAC 抗凝時可能并不適用。2018 年，美國心臟協會、美國卒中協會關于IS 患者早期管理的指南[33]建議在出現神經癥狀后4～14 d 開始口服藥物抗凝，該項推薦主要依據為意大利的RAF 研究[11]，但是該研究只有93 名（12%）患者接受了NOAC治療。英國指南[34]建議，失能性IS 患者的口服抗凝藥應推遲至發病后至少14 d，但對于非失能性IS，可根據臨床醫生的判斷提前開始?？鼓委熥鳛锳F 相關IS 二級預防重要的一部分，明確此類患者何時啟動抗凝治療相當重要。

本研究發現，與3 d 后啟動抗凝治療相比，IS 發生后3 d 內開始抗凝在有效性方面相似，且不增加患者出血風險。需要注意的是，本研究納入的大多數早期抗凝組患者NIHSS 評分較低，缺血程度更輕，結果解讀需謹慎。Paciaroni 等[35]研究認為早期開始抗凝可能會導致或加劇腦實質出血，具有潛在的嚴重臨床后果。盡管這一懷疑并沒有確切的證據支持，并且梗死后出血轉化對臨床惡化的獨立貢獻仍不確定[36]，但是這仍然導致臨床醫生推遲抗凝治療。英國一項在線調查顯示95%的臨床醫生不確定此類患者的抗凝時機[37]。一篇Meta 分析納入6 項觀察性研究和2項RCT 研究，共5 616 例患者，結果顯示，相較于兩周內開始抗凝，第一周內開始抗凝治療具有相似的療效和安全性[38]。更早的一篇匯總分析納入8 項前瞻性隊列研究，共2 550 名患者，結果表明IS 發生5 d 內開始應用NOAC 抗凝治療并未增加安全性問題[39]。上述兩項研究的基線水平并不完全匹配，早期抗凝組的NIHSS 評分偏低，因此普遍性可能僅限于IS 程度較輕和梗死量較小的患者。一項研究的亞組分析結果顯示，在中度IS（NIHSS 評分8～15 分）的370 例患者中，3 d 內應用NOAC 抗凝患者有169 例，延遲抗凝組患者201 例，在有效性方面，早期組無IS 復發，而延遲組有3 例IS 復發；在安全性方面，早期組有3例患者出現大出血，其中包括1 例顱內出血，延遲組有1 例非顱內大出血，表明早期應用NOAC抗凝治療并不劣于延遲抗凝[14]。

上述研究多為非隨機對照研究，早期組和晚期組的患者特征之間存在一些差異，具有一定的混雜偏倚，因此需要高水平的RCT 研究明確此類患者的抗凝時機。TIMING 研究是第一項評估AF 相關IS 患者使用NOAC 早期抗凝（4 d 內）和延遲抗凝（5～10 d）有效性和安全性的RCT 研究，結果顯示，在IS 復發、sICH 或死亡的綜合結局方面，早期抗凝并不劣于延遲抗凝，在早期開始NOAC 的患者中，IS 復發和死亡的患者數更低，在90 d 的隨訪期間，兩組患者都沒有出現sICH[16]。此外，還有幾項正在進行的RCT研究以明確IS 后開始NOAC 的適當時機，包括OPTIMAS 研究（NCT03759938）、ELAN 研究（NCT03148457）和START 研究（NCT03021928），OPTIMAS 研究無論卒中嚴重程度如何，將早期開始應用NOAC抗凝治療的時間設置為4 d或更短，后2 個研究中早期抗凝組則按嚴重程度設置不同的NOAC 起始治療時間，這些研究將提供AF 相關IS 患者抗凝策略的可靠數據。

本研究具有一定的局限性。第一，本研究納入文獻較少，且大多為非隨機對照試驗，此類研究的局限性可能帶來了嚴重的選擇偏倚，納入的2 篇RCT 研究均沒有明確說明實施了盲法。第二，本文一共納入2 226 例患者，且兩篇RCT 研究僅納入214 例患者，樣本量較少。第三，早期抗凝組NIHSS 評分偏低，尤其是全部腦出血指標的數據主要來源于Yasaka 等研究，該研究中早期抗凝組大梗死（≥22.5 cm3）占比19.7%，而對照組大梗死占比34.9%，對照組缺血性腦卒中程度更重，且腦出血主要為梗死后出血轉化，因此本研究結果可能限于卒中程度較輕和梗死量較小的患者[23]。第四，對照組抗凝開始時間并不統一，且并未與目前指南推薦保持一致。第五，每項研究隨訪時間長短不同，這對結局指標的發生可能產生一定的影響。本研究預計，隨著上述RCT 研究結果的發現，這些局限性將得到解決，從而為AF 相關IS 患者制定個體化早期抗凝指南提供數據支撐。應當強調的是，由于其他血栓形成、促動脈粥樣硬化和促炎因素可能會增加NOAC 治療患者的AIS 風險[40-41]，因此在個體化抗凝策略中，定期重新評估可能對NOAC 反應不足的伴隨因素也至關重要。

總之，本研究結果表明，對于IS 嚴重程度較輕且梗死面積較小的AF 相關AIS 患者，在癥狀發作后3 d 內開始應用NOAC 抗凝治療具有與延遲抗凝（3 d 后）相似的有效性和安全性。