內鏡治療肝硬化患者上消化道早癌的風險及處理策略

譚玉勇,卿毓敏,龔 建,劉德良

譚玉勇,卿毓敏,龔建,劉德良,中南大學湘雅二醫院消化內科 湖南省長沙市 410011

譚玉勇,卿毓敏,龔建,劉德良,中南大學消化病研究中心 湖南省長沙市 410011

譚玉勇,卿毓敏,龔建,劉德良,湖南省消化疾病臨床醫學研究中心 湖南省長沙市 410011

0 引言

食管癌及胃癌是最常見上消化道惡性腫瘤,其發病率及死亡率分別居全球惡性腫瘤的第8位、第5位及第6位、第4位[1].東亞國家如我國、韓國、日本食管癌及胃癌發病率較高,在我國食管癌的發病率及死亡率居惡性腫瘤第6位及第5位,胃癌發病率及死亡率均居惡性腫瘤第3位[2].我國食管癌新發病例及死亡病例占全球總數的50%以上,胃癌新發病例及死亡病例占全球總數40%以上[1].即使接受了綜合治療(如手術、化療、放療、免疫治療等),進展期食管癌及胃癌的5年生存率仍低于30%,而早期食管癌及胃癌切除后5年生存率在90%以上[3,4].隨著人民群眾健康意識的提高、內鏡篩查的普及以及精查技術的發展,食管和胃早癌及癌前病變的檢出率不斷提高,食管癌及胃癌整體死亡率不斷下降[5,6].食管/胃早癌及癌前病變的治療主要包括內鏡及外科手術治療,內鏡治療具有微創、經濟、恢復快、術后生活質量高等優點,且與外科手術相比,二者術后無瘤生存率相近[7-10].常用內鏡治療方法包括內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)、內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)、內鏡下病灶消融術等,與其他內鏡治療方式相比,ESD具有高整塊切除率、高治愈性切除率,切除標本有利于病理評估等優點,已成為食管/胃早癌及癌變病變的首選治療方式[11-15].

肝硬化是臨床常見病、多發病,居全球常見致死病因第11位,年死亡人數約100萬.我國是肝硬化大國,肝病患者約3億,肝硬化死亡人數占全球肝硬化死亡人數的11%[16].由于有部分共同危險因素如飲酒、吸煙、肥胖等,肝硬化患者患上消化道腫瘤風險增加,研究顯示[17-19],肝硬化患者患食管癌和胃癌的風險分別是無肝硬化患者的2.6倍及1.9倍.然而肝硬化患者中食管/胃早癌及癌前病變的檢出率目前尚無相關統計學資料.Zhu等[20]發現食管早癌行隧道內鏡黏膜剝離術的患者中4.24%(25/565)伴有肝硬化,我們的研究發現因食管早癌/癌前病變行ESD治療者中0.94%(1/106)合并肝硬化,而因胃早癌/癌前病變行ESD治療者中2.05%(7/342)合并肝硬化[21].肝硬化合并上消化道早癌時內鏡治療既可以治療食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV),減少GOV出血風險,又可以切除上消化道早癌病變,改善患者預后.而且GOV及上消化道早癌治療后均需要定期隨訪評估有無復發,因此消化內鏡在肝硬化合并上消化道早癌的治療及隨訪中顯得尤為重要.肝硬化患者行內鏡治療的風險增加,主要由于以下方面的原因: (1)凝血功能障礙、血小板減少、門脈高壓性胃病等伴隨情況增加術中及術后出血風險[22];(2)如早癌或癌前病變位于GOV表面或鄰近GOV,可增加術中、術后出血風險,其GOV的內鏡治療史可導致黏膜下層纖維化,增加ESD操作難度;(3)感染風險增加;(4)合并嚴重腹水、肝肺綜合征、肝腎綜合征等嚴重并發癥時,無法耐受手術等.因此合理把握適應證、恰當的圍手術期管理至關重要.為此,我們結合近年來發表的內鏡治療肝硬化伴上消化道早癌的研究結果及自己的臨床經驗,簡要綜述肝硬化上消化道早癌患者內鏡治療的風險及防治策略,為臨床提供指導.

1 肝硬化患者上消化道早癌內鏡治療的安全性及有效性

近年來已有一些內鏡治療伴有肝硬化的上消化道早癌的臨床研究(表1中總結了目前報道的樣本量在5例及以上的研究結果).

表1 內鏡治療肝硬化伴上消化道早癌及癌前病變的相關研究結果

從表中可看出,此類患者內鏡治療的主流方法為ESD,其他報道的方法包括EMR、經隧道黏膜剝離術(endoscopic submucosal tunnel dissection,ESTD)、射頻消融、氬氣電凝[40]、套扎等.文獻報道的整塊切除率為75%-100%,治愈性切除率為62.5%-100%,并發癥最常見的為術中或術后出血.復發概率各研究報道差異較大,可能與納入病人內鏡治療指征把握不嚴格有關,部分研究有較高比例的患者存在黏膜下層侵犯,甚至脈管浸潤[23,25,26].

2 食管胃靜脈曲張的風險及處理策略

食管胃靜脈曲張帶來的風險主要是靜脈曲張破裂出血.因此對于伴有GOV的肝硬化患者,在進行ESD治療前需要考慮以下因素: GOV與病灶的關系、ESD術中GOV出血風險、先處理GOV等待過程中食管/胃病變浸潤進展風險、內鏡操作者經驗等[24].總體處置原則為: (1)GOV出血風險高,早癌病變浸潤風險低,先處理GOV;(2)GOV出血風險和早癌病變浸潤風險均高時,先處理病變或同期處理;(3)GOV出血風險低,早癌病變浸潤風險高,先處理病變;(4)GOV出血風險和早癌病變浸潤風險均低時,處理病變或隨訪待定.GOV出血風險高低,早癌病變浸潤風險高低,建議采用LDRf分型/Sarin分型、食管AB分型、早期胃癌VS分型、內鏡下治療適應癥等來量化.此外,治療順序還跟GOV與上消化道早癌或癌前病變的位置關系有一定關系.其位置關系可分為三種: 病變遠離GOV,病變緊鄰GOV和病變位于GOV上.當病變遠離GOV時,可按照上述總體原則進行治療即可,由于此種情況下理論上GOV的治療對早癌病變的內鏡治療影響不大,因此即使GOV出血風險較高,GOV和早癌病變的處理亦可同期進行.如先行GOV治療,目前關于分期手術的合適間隔時間并沒有相關指南,僅少量個案或短篇報道,大多是根據GOV內鏡下治療方案來選擇早癌病變非同期治療的合適時間,文獻報道最短間隔為3天,多為GOV治療2-4周內完成病變內鏡切除.如ESD與GOV同步處理時(尤其適用于病變浸潤風險較高的患者),應謹慎選擇GOV治療方法,如需內鏡切除病變位于GOV肛側端且術后出血風險較高,可能需要內鏡下止血時,GOV治療盡量不選擇套扎治療,因再次進鏡可能導致套扎環早期脫落引起GOV急性出血.

當病變緊鄰GOV或位于GOV上時,內鏡治療腫瘤病變可能導致GOV出血,因此是否需要處理GOV、GOV處理時機及方法都需要仔細權衡.此類患者如GOV出血風險較高,而病變進展風險較低時,建議先處理GOV;如病變進展風險較高,則先行病變處理或病變與GOV同時處理.GOV最佳處理方式仍有爭議,內鏡及介入均可選擇.當病變位于食管靜脈曲張上方時,如果選擇內鏡治療食管靜脈曲張,可選擇硬化劑治療;如需選擇EVL,建議盡量避免套扎環累及病變邊界或病灶,應留有足夠安全邊界,確保切除病灶標本完整,尤其是病變＞2 cm,因其可影響后期病變病理評估[24,41].有學者認為內鏡治療可能造成黏膜下纖維化,增加后續內鏡治療病變的難度[35,42],由此推薦經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)或球囊導管逆行性靜脈栓塞術用于預防GOV出血[23,28,43,44].然而也有報道直接行EVL、射頻消融或外科手術、雙鏡聯合同時治療GOV和上消化道早癌/癌前病變[31,34,45,46].目前有2篇專門針對伴GOV的上消化道早癌的臨床研究.Zhang等[24]報道了15例(共16處病變)伴GOV的患者,其中2處病變位于GOV上,GOV和病變處理同時進行,GOV采用了套扎和組織膠注射;6處病變緊鄰GOV,其中3處GOV未予處理,1處與ESD同時進行,另兩處GOV先處理,ESD與GOV治療后4、28天后進行.另一項多中心研究納入112例患者134處食管病變,其中71例患者伴有食管靜脈曲張: 為預防靜脈曲張出血,7例患者內鏡切除術前接受TIPS治療,8例患者術前接受套扎治療,15例患者接受生長抑素治療,9例患者內鏡切除時同時行食管靜脈曲張套扎治療[23].考慮到我國大部分單位介入治療開展不夠,結合文獻及我們自己經驗,我們認為內鏡治療靜脈曲張是可行的,可選擇的方法包括套扎、硬化劑注射及組織膠注射(胃靜脈曲張).

3 血小板減少及凝血功能異常的風險及處理策略

肝硬化患者因為脾功能亢進、凝血因子合成障礙可導致血小板減少及凝血功能異常,此類患者行內鏡治療時出血風險增加[22,47,48],包括術中及術后出血,因出血需要內鏡下電凝等處理,也可能增加穿孔的風險.一項納入10項研究3244例患者的Meta分析發現肝硬化患者EMR/ESD術中及術后出血率為9.5%(95%CI: 4.0-21.1),穿孔率為6.6%(95%CI: 4.2-10.3),肝硬化患者EMR/ESD術中出血率高于非肝硬化患者,而其他并發癥發生率與非肝硬化患者無統計學差異[47].因此圍手術期對血小板減少和凝血功能異常的處理至關重要,然而血小板減少/凝血功能異常到何種程度需要處理目前仍缺乏統一共識.Repici等[36]發現INR＞1.33和/或血小板低于105000/mm3ESD術中/后出血風險增加,而另一些學組將INR＞1.5和/或血小板低于50000/mm3作為肝硬化患者耐受侵入性手術的臨界值[22,49].而基礎研究發現正常功能血小板計數在20000-30000/mm3即可產生足夠凝血酶誘發正常凝血反應[50].Zhang等[24]報道的15例患者中有一例患者血小板計數＜30000/mm3,經輸注血小板后血小板計數＞30000/mm3,成功完成ESD治療,術中及術后無明顯出血.我們的研究中有2例患者有兩例INR＞1.33和PLT＜50000/mm3的患者ESD術中出現出血[21].因此我們建議INR＞1.33的肝硬化患者圍手術期輸注冰凍血漿和/或冷沉淀,建議輸注至INR＜1.33或ESD術后3天;血小板計數＜50000/mm3的患者建議輸注血小板,如血小板＜30000/mm3的患者建議輸注至血小板＞30000/mm3再行內鏡下治療.

4 其他少見風險及處理策略

肝硬化患者伴發的其他可能影響內鏡治療決策的情況包括低蛋白血癥、腹腔積液、肝肺綜合征、肝腎綜合征、原發性肝癌、感染、肝功能衰竭、肝性腦病等.研究顯示Child-Pugh C級或合并肝癌患者ESD治療獲益不大[20,33].如肝硬化患者伴發肝肺綜合征、肝腎綜合征、肝性腦病、原發性肝癌、肝功能衰竭(Child-Pugh C級)、肝性腦病等嚴重影響患者預后的情況,尤其是預期生存期不長時,上消化道早癌或癌前病變的處理與否對患者生存期無影響,不建議積極干預,如患者及家屬強烈要求干預,應在上述疾病得到相對控制,能夠耐受內鏡手術及麻醉時,在充分告知獲益及風險后可考慮內鏡治療.伴發嚴重感染者尤其是肺部感染者,應等感染控制后擇期行內鏡下治療.大量腹腔積液嚴重者應先將控制至少-中量,以減少術中腹腔積液對呼吸的影響及感染風險.低蛋白血癥可能導致消化道黏膜水腫,增加內鏡治療難度、穿孔風險、影響創面愈合,因此血清白蛋白＜30 g/L者建議輸注白蛋白.肝硬化患者如內鏡治療過程中存在出血、穿孔、固有肌層損傷等情況,或伴有其他感染高風險情況(如低蛋白血癥、中-大量腹腔積液、伴糖尿病等),圍手術期建議使用抗生素預防感染.

5 結論

肝硬化患者上消化道腫瘤風險增加,因此肝硬化患者胃鏡隨訪過程中應注意篩查上消化道腫瘤性病變及癌前病變.肝硬化患者內鏡治療上消化道早癌及癌前病變時出血、感染等風險增加,因此圍手術期處理至關重要.合理處理GOV、血小板減少、凝血功能異常、低蛋白血癥、腹腔積液等伴隨情況是保證內鏡治療安全有效的前提.