Meta分析評價鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療胃靜脈曲張的療效

呂永才,姚燕華,雷靜靜

呂永才,鎮寧布依族苗族自治縣人民醫院消化科 貴州省安順市 561200

姚燕華,鎮寧布依族苗族自治縣中醫院超聲科 貴州省安順市 561200

雷靜靜,貴州醫科大學附屬醫院老年醫學科 貴州省貴陽市 550004

0 引言

門靜脈高壓患者大約20%會出現胃靜脈曲張(gastric varices,GV)[1].GV出血的概率比食管靜脈曲張低,但若發生,會比較致命[2].因此,有效治療GV對于減少或預防出血可起到積極作用.

內鏡下組織膠注射是GV的一線治療[3].臨床常用超聲內鏡引導內鏡下組織膠注射(endoscopic ultrasonographyendoscopic cyanoacrylate injection,EUS-ECI)、球囊導管逆行靜脈栓塞術(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)和內鏡下直接組織膠注射去治療GV[3,4].但介入或超聲內鏡下組織膠注射技術難度和設備要求高,很多醫院難以復制;而內鏡下直接組織膠注射治療粗大的GV時,可能會發生異位栓塞[5].最近,一種新的簡單技術被應用于GV的治療—鈦夾輔助內鏡下組織膠注射[6];最初,該技術是通過鈦夾阻斷流入端血流來治療粗大的GV伴分流的患者,避免發生異位栓塞[7],并且通過隆起(流入端)和塌陷(流出端)的靜脈血管,內鏡下精準的組織膠注射得以實現[8](圖1).當前,很多研究[6,9-11]證實鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV伴/不伴分流都具有一定優勢.

圖1 鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療胃靜脈曲張.A: 判斷靜脈曲張的流入端和流出端(黃色箭頭),夾子放置在靜脈曲張的狹窄處(白色箭頭);B: 兩枚夾子放置后,流入端隆起和流出端塌陷;C: 通過塌陷精準處理流出端;D: 通過隆起精準處理流入端.

然而,目前該技術治療GV的結果僅限于小樣本研究,且無Meta分析評估它的療效,故本文筆者運用Meta分析評價它對GV治療的療效和安全性.

1 材料和方法

1.1 材料 使用“鈦夾”、“組織膠”、“胃靜脈曲張”、“胃食管靜脈曲張”、“clip”、“cyanoacrylate”、“gastric varices”和“gastroesophageal varices”這些中英文詞組分別在中國知網、萬方、維普、Cochrane Library、PubMed和EMBASE數據庫中檢索文獻,檢索時間從建庫到2023-11-28.納入研究中有關的參考文獻也被手動篩查.沒有語言限制.本Meta分析遵循PRISMA原則[12].

納入標準: 鈦夾輔助內鏡下組織膠注射vs無鈦夾組織膠注射治療GV的文獻.排除標準: 綜述、指南、橫斷面研究、病例報告和個案報道均被排除.

1.2 方法

1.2.1 數據收集: 兩位作者(Lv YC和Yao HH)根據納入和排除標準進行數據收集,若存在爭議,第三個作者(Lei JJ)幫助解決.提取的數據有: (1)第一作者和發表年份;(2)鈦夾組、無鈦夾組、男女、病因及分流各自的樣本量;(3)組織膠的聯合劑;(4)GV的部位.

1.2.2 偏倚風險評估及質量評價: 使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評估研究質量[13].該量表包括三個領域: 選擇性、可比性和暴露,其評判分數范圍為0-9分,根據得分將研究質量分為高(7-9分)、中(4-6分)和低(0-3分).

1.2.3 定義: (1)有效性: 出血停止、曲張靜脈縮小但＜50%者/出血停止、曲張靜脈縮?。?0%或消失者,有效性為納入文章中隨訪時間最長的數據;(2)再出血:隨訪期間出現嘔血、黑便等消化道出血的臨床表現;(3)異位栓塞: 術后出現呼吸困難、胸痛、肢體活動障礙等表現,完善相關部位CT,出現高密度影;(4)死亡:因出血或治療并發癥所致.

統計學處理 Meta分析使用RevMan5.3軟件.數據合并使用Mantel-Haenszel檢驗.Q檢驗和I2檢驗用來檢測異質性,I2＞50%或P＜0.10說明研究間有異質性存在[14].使用留一分析和亞組分析尋找異質性.若異質性存在,合并效應量使用隨機效應模型,反之用固定效應模型.P＜0.05被認為具有統計學意義.

2 結果

2.1 文獻篩查過程 總共檢索到文獻82篇,排除重復文獻35篇,剩47篇;閱讀題目及摘要排除17篇,詳細閱讀剩余30篇,排除重復研究2篇[6,15]、學術會議1篇[16]、案例報道3篇[17-19]、單臂研究報道6篇[5,8,20-23]、藥物治療為對照組1篇[24]和僅聚桂醇為治療劑1篇[11],最后納入16篇研究[9,25-39](圖2).

圖2 納入研究流程圖.

2.2 納入研究的特征 本次研究共納入1700人,男性1059人,女性641人,其中鈦夾輔助內鏡下組織膠注射組793人,無鈦夾組907人,報道有分流709人(42%).GV部位有胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)和孤立性胃靜脈曲張(isolated gastric varices,IGV),其中GOV又分為1型食管胃靜脈曲張(GOV1)和2型食管胃靜脈曲張(GOV2)[40].肝硬化最常見的病因為肝炎944人,其次為自身免疫性肝炎307人.納入研究均為回顧性設計,其中2篇為多中心[25,32],2篇為雙中心[30,38],患者均來自我國.9篇(9/16=56%)研究[25-28,30,32,34,35,38]使用改良的新三明治法即聚桂醇+組織膠+聚桂醇進行治療(表1).

表1 納入研究的特征

2.3 主要的結局指標: 再出血性和有效性 15篇研究報告再出血[9,25-38],鈦夾組的再出血明顯低于無鈦夾組(OR=0.26,95%CI: 0.19-0.35,P＜0.001),研究間無異質性(I2=0%,P=0.72)(圖3A).10篇研究報告有效性[26,27,29,31-34,36,38,39],鈦夾組的有效性明顯高于無鈦夾組(OR=3.14,95%CI:2.13-4.63,P＜0.001),研究間也無異質性(I2=16%,P=0.29)(圖3B).

圖3 納入研究中有效性和再出血性的森林圖.A: 有效性森林圖;B: 再出血森林圖.

2.4 次要的結局指標: 死亡和異位栓塞的發生 8篇研究報告死亡[9,25-27,30-32,35],鈦夾組死亡發生低于無鈦夾組(OR=0.50,95%CI: 0.27-0.92,P＜0.05),研究間無異質性(I2=0%,P=0.80)(圖4A).10篇研究報告異位栓塞[9,25-28,30,32,33,35,38],兩者異位栓塞無差異(OR=0.57,95%CI: 0.18-1.80,P＜0.05),研究間也無異質性(I2=0%,P=0.88)(圖4B).

圖4 納入研究中死亡和異位栓塞的森林圖.A: 死亡森林圖;B: 異位栓塞森林圖.

2.5 納入研究的質量 根據NOS評分,4篇研究為低質量[27,31,33,36],9篇研究為中質量[9,26,28,29,32,34,35,37,39],3篇研究為高質量[25,30,38](表1).

2.6 異質性分析 各研究間合并效應量的結果均未發現異質的性(I2＜50%或P＞0.10;圖3和4),故敏感性分析及亞組分析不需討論,也說明結果是穩定、可靠的,且各研究間合并效應量采用固定效應模型.

2.7 發表偏倚 納入的文獻需≥10篇才能做發表偏倚的評估,而3個漏斗圖(再出血、有效性和異位栓塞的研究)均表明納入的研究對稱分布,不存在發表偏倚(圖5).

圖5 發表偏倚漏斗圖.A: 再出血漏斗圖;B: 有效性漏斗圖;C: 異位栓塞漏斗圖.

2.8 倫理 本文參與的患者來源于已發表的研究,故無需倫理審查.

3 討論

3.1 本文結果 本次Meta結果表明鈦夾輔助內鏡下組織膠注射vs無鈦夾組織膠注射治療GV的有效性高,術后再出血、死亡降低,異位栓塞無差異,故鈦夾輔助內鏡下組織膠注射可作為GV伴或不伴分流者的治療技術.當前,這是第一個調查兩者對GV術后安全性的Meta分析.

3.2 鈦夾輔助內鏡下組織膠注射是GV伴分流可選擇的方法 本文GV部位有GOV1、GOV2和IGV1,其中粗大GV常存在脾腎或胃腎分流,尤其GOV2和IVG1[6,8],EUSECI 和BRTO均是被推薦的治療技術[3,4].但結合我國目前狀況,很多二級醫院甚至部分三級醫院超聲內鏡并未開展,甚至無該設備,介入中BRTO技術難度大,學習曲線長,故不易掌握,這導致很多內鏡醫生對粗大GV者束手無策.而鈦夾治療法只需金屬夾夾住GV,即可實施組織膠注射[5,8].本研究共納入16篇研究,共1700人參與,IGV1和GOV2參與者超過1113(＞65%)人,與直接內鏡下組織膠注射治療比,鈦夾輔助組織膠注射治療GV的有效性提高,再出血及死亡降低,表明其是治療GV伴/不伴分流的一種簡單、安全有效的技術.

3.3 如何避免鈦夾輔助內鏡下組織膠注射發生異位栓塞 本研究共1700人參與,其中發生異位栓塞8人,鈦夾組2人,無鈦夾組6人,兩組異位栓塞發生率無顯著差異.但本研究僅有709(45%)人報道存在分流,故異位栓塞的發生率可能被低估.因此,需要對GV存在分流的大樣本研究進一步討論.而鈦夾的機制為金屬夾夾住GV的流出端,以減緩或完全阻斷GV的血流,然后將組織膠注射到血管中,組織膠在血液陰離子的作用下其瞬間產生聚合反應,將血管固化、堵塞,從而發揮止血效果[3,5,6].筆者推斷異位栓塞的發生可能是GV的血流未被阻斷或未全部阻斷導致,故針對大的GV,有學者報道尼龍繩結合鈦夾能加強血流的阻斷,進一步降低異位栓塞的發生,但這方面僅有個案報道[41],需要進一步研究去證實;而筆者的經驗若血管塌陷或隆起不明顯,可以增加夾子的使用,異位栓塞的發生也可能降低.

3.4 鈦夾輔助內鏡下組織膠注射的止血機制 本文納入15篇研究涉及再出血,一共1577人參與,其中鈦夾組出血78人,無鈦夾組出血219人,鈦夾組出血者明顯降低.筆者推斷鈦夾止血機制為: (1)鈦夾阻斷GV的流出端后,靜脈的隆起和塌陷實現組織膠的精準注射,做到更好的血管封堵[5,8,32];(2)GV的血流被阻斷后,組織膠更容易填充曲張的靜脈,GV更容易消失[23,32];(3)鈦夾用于潰瘍止血中時,其脫落時間常為1-2周,而在GV的治療中,鈦夾脫落時間較長,且有半年后不脫落情況,故鈦夾長時間停留除了起到排膠潰瘍出血止血外,可能還會阻斷新生血管的形成[6,8].

3.5 本文優點 本研究的優點: (1)該技術與《共識》推薦的EUS-ECI和BRTO相比,操作簡單,且為三級手術,利于二級醫院開展;(2)避免額外的超聲內鏡、腹部CT檢查,減少醫療費用的支出;(3)減少介入及CT的放射,減少病人和醫生輻射風險.

3.6 本文局限性 本研究仍有很多局限性: (1)納入的研究均為小樣本量回顧性研究,可能存在偏移;(2)由于納入研究的患者均來自我國,讀者必須意識到結果可能存在地域性差異;(3)很多納入研究的文章為低中質量,可能影響結果可靠性;(4)缺乏鈦夾與EUS-ECI、BRTO的對比研究;(5)組織膠的聯合劑不同,但本研究中56%的研究者為聚桂醇,且越多的證據[42,43]表明相比于經典三明治法,聚桂醇作為聯合劑的新三明治法更有效;(6)肝硬化病因多樣,鈦夾治療不同病因是否存在差異性不可知;(7)因為隨訪數據的缺乏,本研究不能評估該技術治療GV遠期的療效.

4 結論

綜上所訴,本文表明鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV術后有效性、安全性高,可作為GV的治療方法.然而,由于所包含研究的質量偏低和回顧性設計的原因,讀者應謹慎看待研究的結果.未來,需要隨機對照研究評估這些結果,同時也需與EUS-ECI和BRTO技術進行比較.

文章亮點

實驗背景

胃靜脈曲張(gastric varices,GV)一旦發生出血,死亡率較高,且粗大GV常有脾腎/胃腎分流.因超聲內鏡下組織膠注射和球囊導管逆行靜脈栓塞術很難被醫院復制;最近,一項簡單有效的技術—鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV伴或不伴分流表現出一定療效.

實驗動機

鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV伴或不伴分流因缺乏多中心、大樣本的研究,故療效不清.本研究首次運用Meta分析評估鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV伴或不伴分流的有效性和安全性.

實驗目標

通過Meta分析評估鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV伴或不伴分流的療效.

實驗方法

通過在國內外常見的文獻數據庫中檢索相關文獻,根據文獻納入和排除標準,對符合納入的研究進行Meta分析.

實驗結果

本文對鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV的療效進行了Meta分析,納入了16篇回顧性研究,共1700人參與,結果表明鈦夾組的再出血和死亡的發生顯著降低,有效性明顯提高,而異位栓塞的發生無差異性.

實驗結論

鈦夾輔助內鏡下組織膠注射治療GV是一種簡單、安全的技術.

展望前景

未來,進一步充分有力的隨機對照實驗仍需要來確認這些結果,同時也需與超聲內鏡下組織膠注射和球囊導管逆行靜脈栓塞術技術進行比較.