金芪降糖片治療2 型糖尿病改善胰島功能的系統評價*

朱征，鄒佳涵，金鑫瑤，趙霞，王可儀，張雅姿，楊豐文

（1.天津中醫藥大學針灸推拿學院，天津 301617；2.天津市濱海新區中醫醫院，天津 300450；3.天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617；4.河北省中醫院，石家莊 050000）

糖尿病是胰島素的產生與作用障礙，以代謝狀態紊亂為主要表現的慢性代謝性疾病[1]。2021 年國際糖尿病聯盟（IDF）發布的《全球糖尿病地圖》顯示，截至2021 年全球成年糖尿病患者數為5.37 億，到2045 年患者人數預計將達到7.84 億[2]。中國過去10 年間（2011—2021 年），糖尿病患者人數由9000萬增加至1 億4 000 萬，增幅達56%。預計2030 年糖尿病患病總數將增加至1.64 億，2045 年將增加至1.75 億[2]。中國2 型糖尿病患者約占所有糖尿病患者的90%以上[1]，其發病機制主要包括胰島β 細胞功能異常和胰島素抵抗[3]。2 型糖尿病的早期治療以口服降糖藥為主，多基于糾正導致人類血糖升高的兩個主要病理生理改變，即胰島素抵抗和胰島素分泌受損?？诜堤撬幙煞譃橹饕源龠M胰島素分泌為主要作用的藥物和通過其他機制降低血糖的藥物，前者主要包括磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i），而通過其他機制降低血糖的藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮類（TZDs）等[4]。其中磺脲類（SUs）的主要作用機制為刺激胰島β 細胞分泌胰島素；噻唑烷二酮類（TZDs）被稱為胰島素增敏劑，可明顯減輕胰島素抵抗；雙胍類降糖藥可抑制肝葡萄糖輸出、改善外周組織對胰島素的敏感性[5]。2 型糖尿病患者口服降糖藥物失效或有禁忌癥時，則需考慮使用胰島素制劑[2]。雖然現有西藥降糖作用確切，但在改善胰島抵抗方面仍面臨很多困境。

金芪降糖片是中國第一個通過《新藥審批辦法》的治療糖尿病的新型中成藥，其組成通過現代藥理篩選評價產生，包括黃芪、金銀花、黃連三味中藥，具有清熱益氣的作用?，F代研究顯示金芪降糖片具有改善糖代謝、改善脂代謝、改善胰島素抵抗及增強免疫功能的作用[6-7]。1995 年中法聯合設計的評價金芪降糖片與格列苯脲治療2 型糖尿病患者的多中心雙盲臨床觀察，顯示金芪降糖片與格列苯脲在降低血糖方面具有協同作用，并且安全性良好[8]。另一項金芪降糖片用于治療糖尿病前期的有效性和安全性的多中心隨機對照試驗的注冊研究，納入患者400 例，觀察糖尿病的發病率，顯示金芪降糖片與安慰劑對比可有效降低糖尿病發病率[9-10]?；A研究顯示金芪降糖片含多種中藥活性成分，其可通過糖脂代謝減輕高脂飼養小鼠胰島素抵抗，通過激活AMPK 信號通路增加胰島素敏感性，進而增加胰島β 細胞功能[11-12]，進一步研究發現金芪降糖片可清除氧自由基，抑制α 葡萄糖苷酶、醛糖還原酶和脂肪酶[13]。金芪降糖片能否改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性，及與西藥降糖藥聯用的安全性如何，尚需進一步研究。本研究對相關臨床試驗進行系統評價，以期為臨床應用提供證據支持。

1 方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機平行對照臨床試驗（RCTs），是否使用盲法不限。

1.1.2 研究對象 2 型糖尿病無嚴重并發癥患者，年齡、病程不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用金芪降糖片或金芪降糖片聯合降糖西藥；對照組采用西醫常規用藥或安慰劑。

1.1.4 結局指標 主要指標包括胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、穩態模型下胰島β 功能（HOMA-IS）、胰島素敏感性（Sen）、改良胰島素敏感性指數（IAI）、胰島素敏感性指數（ISI）；次要結局指標包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h 胰島素（2 h INS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.1.5 排除標準 試驗組或對照組使用金芪降糖片以外的其他中藥；試驗組與對照組基礎用藥不一致；重復發表的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索CNKI、WanFang Data、SinoMed、PubMed、Embase、Cochrane library 數據庫，檢索時間均從建庫至2023 年6 月。以金芪降糖片、糖尿病、消渴等為主題詞進行檢索。

1.3 文獻篩選及資料提取 根據納入排除標準，通過閱讀標題和摘要對文獻進行初篩，排除明顯不相關文獻。獲取初篩文獻后仔細閱讀全文，確定最終納入文獻。由兩位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并進行交叉核對，如遇分歧，則討論解決。重要數據缺失爭取與原作者進行聯系予以補充。

1.4 偏倚風險評價 使用Cochrane Handbook 5.3.0推薦的偏倚風險評價工具評價納入研究質量，從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告結果以及其他偏倚等六方面對納入研究的偏倚風險進行評價。方法使用正確，評為“低風險”；方法使用錯誤，評為“高風險”；僅提及但未具體描述者評為“不明風險”。

1.5 統計分析 采用RevMan 5.3.0 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（MD）及其95%CI 為效應統計量，計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI 為效應統計量。納入研究結果間的異質性分析采用卡方檢驗（檢驗水準設為α=0.05），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間統計學異質性較?。≒＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型合并效應量；若各研究結果間統計學異質性較大，則首先查找異質性來源，并根據異質性來源進行亞組分析及敏感性分析。

2 結果

初檢出相關文獻414 篇，排除重復文獻206 篇，經過閱讀全文，符合納入標準的文章共16 篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.1 納入文獻的基本特征 研究對象：納入的16 個研究均為中國開展的研究，共納入1306 例2 型糖尿病患者，其中試驗組653 例，對照組653 例。

診斷標準：16 個研究均報告了納入和排除標準。1 個研究的診斷標準參考1985 年WHO 糖尿病標準，1 個研究參考1998 年ADA 制定的糖尿病診斷標準，1 個研究參考1998 年WHO 糖尿病診斷標準，7 個研究參考1999 年WHO 糖尿病診斷標準，1 個研究提到參考WHO 診斷標準未提及標準年份，1 個研究參考2010 年中華醫學會糖尿病學分會制定的中國2 型糖尿病防治指南，1 個研究參考2013 年中華醫學會糖尿病學分會制定的中國2 型糖尿病防治指南，1 個研究參考2017 年中華醫學會糖尿病學分會制定的中國2 型糖尿病防治指南，2 個研究未明確所參考的診斷標準。

干預措施：16 個研究均為金芪降糖片聯合西藥對比降糖西藥，療程最短為8 周，最長為24 周。

2.2 納入研究的方法學質量 納入16 個研究中所有試驗均提到隨機，其中2 個試驗按就診順序隨機[16，20]，評為高風險，3 個試驗采用隨機數字表法[19，22，28]，1 個試驗采用投幣法[21]，1 個試驗采用抽簽法[25]，評為低風險，余9 個試驗未明確指出隨機方法，評為不明風險；16 個試驗均未明確提出使用分配隱藏評為不明風險；16 個試驗均未明確提出盲法的使用，評為不明風險；16 個試驗均未提到結果評估采用盲法，評為不明風險；16 個研究均有病例數據，評為低風險；16 個研究均未注冊研究方案，無法判斷有無選擇性報告，評為不明風險；16 個研究無法判斷其他偏倚來源，均評為不明風險。見圖2。

圖2 偏倚風險評估

2.3 數據分析結果

2.3.1 HOMA-IR 共10 個RCT 報告了治療前后HOMA-IR 的變化[16-21，23-24，26，28]。根據對照組降糖藥物種類進行亞組分析。結果提示金芪降糖片聯合胰島素促泌劑優于胰島素促泌劑單用，組間比較差異有統計學意義[MD=-0.69，95%CI（-1.04，-0.35）]。在TZDs 基礎上加用金芪降糖片優于TZDs 單用，組間比較差異有統計學意義[MD=-0.86，95%CI（-1.06，-0.66）]。金芪降糖片聯合口服降糖藥優于胰島素聯合口服降糖藥，組間比較差異有統計學意義[MD=-1.69，95%CI（-2.12，-1.26）]。見圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖3 金芪降糖片治療2 型糖尿病HOMA-IR 變化的Meta 分析森林圖

2.3.2 HOMA-IS 納入2 個RCT[17，21]報告HOMAIS，在TZDs 基礎上加用金芪降糖片優于TZDs 單用，差異有統計學意義[MD=-0.61，95%CI（-1.99，-0.02）]。見圖4。

圖4 金芪降糖片治療2 型糖尿病HOMA-IS 變化的Meta 分析森林圖

2.3.3 胰島素敏感性指數Sen、IAI、ISI 1 個RCT[14]報告Sen，金芪降糖片聯合二甲雙胍優于單用二甲雙胍，差異有統計學意義[MD=0.45，95%CI（0.19，0.71）]。1 個RCT[15]報告IAI，金芪降糖片聯合格列齊特優于單用格列齊特，組間比較差異有統計學意義[MD=2.00，95%CI（1.28，2.72）]。

4 個RCT[16，22，27-28]報告ISI，根據不同對照方案分亞組進行數據分析。金芪降糖片聯合口服降糖藥優于胰島素聯合口服降糖藥，差異有統計學意義[MD=0.64，95%CI（0.39，0.89）]。金芪降糖片聯合胰島素促泌劑優于單用胰島素促泌劑，組間比較差異有統計學意義[MD=0.97，95%CI（0.75，1.20）]。金芪降糖片聯合胰島素對比單用胰島素，差異無統計學意義。見圖5。

圖5 金芪降糖片治療2 型糖尿病ISI 變化的Meta 分析森林圖

2.3.4 FPG 16 個RCT[14-29]均報告了FPG，根據不同對照方案分亞組進行數據分析。金芪降糖片聯用胰島素促泌劑優于胰島素促泌劑單用，差異有統計學意義[MD=-0.95，95%CI（-1.57，-0.32）]。金芪降糖片聯用TZDs 優于TZDs 單用，差異有統計學意義[MD=-0.64，95%CI（-1.17，-0.11）]。金芪降糖片聯合二甲雙胍優于單用二甲雙胍，組間差異有統計學意義[MD=-0.62，95%CI（-1.03，-0.21）]。金芪降糖聯合口服降糖藥與胰島素聯合口服降糖藥比較，差異無統計學意義[MD=-0.73，95%CI（-2.92，1.47）]。金芪降糖聯合胰島素與胰島素單用比較，差異無統計學意義[MD=-0.64，95%CI（-2.41，1.13）]。見圖6。

圖6 金芪降糖片治療2 型糖尿病FPG 變化的Meta 分析森林圖

2.3.5 2 h PG 11 個RCT[16-19，21-23，26-29]報告了2 h PG，根據不同對照方案分亞組進行數據分析。金芪降糖片聯合胰島素促泌劑優于胰島素促泌劑單用，差異有統計學意義[MD=-0.81，95%CI（-1.32，-0.29）]。金芪降糖片聯合TZDs 優于TZDs 單用，差異有統計學意義[MD=-1.77，95%CI（-2.34，-1.21）]。金芪降糖片聯合二甲雙胍與單用二甲雙胍比較，差異無統計學意義[MD=-0.28，95%CI（-0.97，0.41）]。金芪降糖聯合胰島素與胰島素單用比較，差異無統計學意義[MD=-0.70，95%CI（-2.69，1.29）]。金芪降糖片聯合口服降糖藥療效優于胰島素聯合口服降糖藥，組間比較有統計學意義[MD=-1.66，95%CI（-2.80，-0.51）]。見圖7。

圖7 金芪降糖片治療2 型糖尿病2hPG 變化的Meta 分析森林圖

2.3.6 FINS 12 個RCT 報告FINS[14-16，18，20-24，26-28]，根據不同對照方案分亞組進行數據分析。金芪降糖片聯合胰島素促泌劑與胰島素促泌劑單用比較，組間差異無統計學意義[MD=-1.12，95%CI（-3.63，1.39）]。金芪降糖片聯合TZDs 優于TZDs 單用，組間差異有統計學意義[MD=-2.76，95%CI（-4.31，-1.21）]。金芪降糖片聯合二甲雙胍與二甲雙胍單用比較，組間差異無統計學意義[MD=-1.73，95%CI（-6.18，2.72）]。金芪降糖片聯合口服降糖藥與胰島素聯合口服降糖藥比較，組間差異無統計學意義[MD=-1.57，95%CI（-3.54，0.41）]。金芪降糖聯合胰島素與胰島素單用比較，差異無統計學意義[MD=-2.08，95%CI（-4.24，0.08）]。見圖8。

2.3.7 2 h INS 3 個RCT 報告了2 h INS[18-19，27]，根據不同對照方案分亞組進行數據分析。金芪降糖聯合胰島素療效優于胰島素單用，組間比較有統計學意義[MD=-5.13，95%CI（-9.57，-0.69）]。金芪降糖片聯合TZDs 療效優于TZDs 單用，組間比較有統計學意義[MD=-12.74，95%CI（-15.17，-10.31）]。見圖9。

圖9 金芪降糖片治療2 型糖尿病2 h INS 變化的Meta 分析森林圖

2.3.8 HbA1C 11 個RCT 報告了HbA1C[15-16，18-20，23-28]，根據不同對照方案分亞組進行數據分析。金芪降糖片聯用胰島素促泌劑與單用胰島素促泌劑比較，差異有統計學意義[MD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.44）]。金芪降糖片聯合TZDs 與TZDs 單用，組間比較差異無統計學意義[MD=-0.54，95%CI（-1.31，0.22）]。金芪降糖聯合胰島素對比胰島素單用，組間差異無統計學意義[MD=0.45，95%CI（-0.27，1.17）]。金芪降糖片聯合口服降糖藥優于胰島素聯合口服降糖藥，組間差異有統計學意義[MD=-1.12，95%CI（-1.79，-0.45）]。見圖10。

圖10 金芪降糖片治療2 型糖尿病HbA1C 變化的Meta 分析森林圖

2.3.9 不良反應 4 個RCT 報告了不良反應，金芪降糖片聯合口服降糖藥組（試驗組）不良反應4 例（4/653），不良反應包括輕度低血糖2 例、胃腸道癥狀1 例、皮疹1 例。降糖西藥組（對照組）報告不良反應23 例（23/653），其中13 例表現為低血糖，干預措施為口服降糖藥或口服降糖藥聯合胰島素；3例表現為胃腸道癥狀，干預措施為那格列奈片；3 例表現為皮疹，干預措施為那格列奈片；2 例不良反應表現為乏力，干預措施為那格列奈片；2 例不良反應表現為輕度水腫，干預措施為吡格列酮片。未見單用金芪降糖片的不良反應報告，金芪降糖片與降糖西藥聯用，不增加低血糖不良反應的發生。

3 討論

3.1 有效性安全性結果 本研究結果顯示，金芪降糖片聯合胰島素促泌劑與單用胰島素促泌劑比較可改善HOMA-IR、增加胰島素敏感性、降低FPG、2 h PG、HbA1C；金芪降糖片聯合其他類降糖藥，以TZDs 為例，金芪降糖片聯合TZDs 與單用TZDs 比較，可改善HOMA-IR、HOMA-IS，降低FPG、2 h PG、FINS、2 h INS。安全性方面，金芪降糖片組報告的不良反應較對照組少，為輕度低血糖、胃腸道癥狀、皮疹，且用藥均為金芪降糖片聯合降糖西藥，金芪降糖片組未見對照組不良反應之外的不良反應表現。

糖尿病在中醫屬“消渴”范疇，其臨床特點為陰虛為本，燥熱為標，因此“消渴”的中醫治療多以滋陰補虛、清熱益氣，生津止渴為主[30]。金芪降糖片作為中成藥制劑，其組方在清熱同時重視補虛，益氣同時生津止渴[31]。組方中的黃芪、黃連已通過基礎研究表明具有改善胰島素抵抗的作用[32]，且黃連的主要成分小檗堿能促進諸如肝細胞、脂肪細胞等外周細胞對葡萄糖的攝取[33]。近年也有研究表明，金芪降糖片可促進胰島素分泌，改善2 糖尿病大鼠糖耐量異常，調節血脂功能，通過調控PPAR-α/FGF21 信號通路增加胰島素敏感性[34]。本研究的結果也從臨床療效上證實了金芪降糖片與口服降糖藥聯用在改善糖尿病患者的胰島素抵抗、增加胰島敏感、降血糖方面均可發揮協同作用。

3.2 本研究的局限性 本研究的局限性如下：1）納入研究存在偏倚風險，部分研究隨機方法使用錯誤和未明確提出所使用的隨機方法，未明確提出使用分配隱藏，存在選擇性偏倚、實施偏倚的可能性。2）納入研究診斷標準不一，存在采用診斷標準過于陳舊更新不及時的問題。3）研究隨訪時間短，未報告遠期結局。

3.3 對未來研究的建議 中醫藥治療2 型糖尿病改善胰島功能具有較好的療效和安全，但是尚需開展高質量的臨床研究予以驗證。進一步的臨床研究應當注意：1）研究者應更加注重臨床研究方法學學習和應用，規范臨床研究方案設計，重視方案的提前注冊，注重過程的質量控制，控制偏移風險。2）建議開展和實施設計嚴謹的多中心、大樣本隨機對照試驗，為臨床決策提供高質量研究證據。3）根據2型糖尿病疾病的特點，注重長療程的隨訪，以便觀察中藥對2 型糖尿病的長期療效和安全性。

綜上，金芪降糖片與降糖西藥聯用可治療2 型糖尿病改善胰島功能且不增加不良反應。由于納入文獻的方法學質量低，樣本量少，研究結果受多種偏倚影響，后續需要進一步開展嚴謹設計的多中心、大樣本的高質量臨床試驗。