基于關聯規則和隱結構模型的中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的用藥規律*

金悅婷，劉芳宇，葉浩然，何莎莎，郭玉紅

（1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院重癥醫學科，北京 100010；2.北京市中醫藥研究所，北京 100010）

膿毒癥是一種全身炎癥綜合征，會導致危及生命的器官功能障礙。其臨床特點是進展快，病死率高[1-2]。在全球范圍內，每年有超過100 萬人患此病，導致1/6 至1/3 的患者死亡[3]。膿毒癥的發病機制復雜，涉及炎癥反應失衡、免疫功能紊亂、線粒體損傷等病理生理過程[4]。膿毒癥可通過抗感染、輸液管理、機械通氣、營養支持等綜合治療措施進行治療[5]。盡管替加環素等抗菌藥物的廣泛使用[6]，但臨床檢測技術的缺乏和醫生用藥經驗的缺乏，可能導致廣譜抗生素的使用療程過長，不可避免地導致耐藥菌的增加，給臨床治療帶來嚴峻挑戰[7]。目前，中西醫結合治療為急性病提供了新的可能。隨著數據挖掘技術興起，可通過挖掘治療此病的藥物關聯規則，從復雜的數據庫中提取核心信息；隱結構利用模型算法對數據進行深層次挖掘，使得結果直觀、準確，這更有利于指導臨床實踐和用藥方案。因此，本研究基于數據挖掘研究方法，挖掘中醫藥治療本病的遣方用藥規律，為本領域中醫藥發展提供數據支撐，提高臨床治療膿毒癥心肌損傷用藥的科學性。

1 資料和方法

1.1 數據來源 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻數據庫關于膿毒癥心肌損傷的臨床文獻，檢索時間從建庫至2023 年6 月。檢索式：如中國知網：（SU=膿毒癥OR SU=敗血癥OR SU=膿毒血癥OR SU=膿血癥OR SU=感染性休克）AND（SU=心肌OR SU=心臟OR SU=心功能）AND（SU=中醫OR SU=中藥OR SU=方OR SU=湯OR中草藥OR SU=經驗OR SU=丸OR=散）。

1.2 納入和排除標準 納入標準：1）西醫診斷明確為膿毒癥[8-9]，在此基礎上符合以下任意一條心肌損傷的診斷[10]：①心肌肌鈣蛋白（IcTn I）＞1.68 μg/L；②心電圖出現ST 段改變；③N 末端B 型利鈉肽原（BNP）≥450 pg/mL。④左心室射血分數（LVEF）＜50%。2）干預措施為中藥方劑或中藥方劑聯合其他療法的臨床研究。3）文獻類型為臨床隨機對照試驗、臨床經驗、名老中醫醫案等。4）中藥處方完整。

排除標準：1）非經口、鼻胃管、鼻腸管的中藥制劑。2）方藥重復的文獻選取最新發表的。

1.3 方劑的錄入與核對 將數據導入NoteExpress 5.0 軟件，2 名研究者獨自按照納排標準篩選文獻，若出現異議時，與第3 名研究者共同商議決出。將中藥、方劑名稱等信息錄入Excel 2013 軟件[11]。

1.4 中藥名稱規范 根據《中國藥典》2020 年版[12]、《中藥學》第10 版[13]和《中華本草》1999 年版[14]，將中藥名稱標準化處理。如：“銀花”規范為“金銀花”，“生地”規范為“生地黃”，“丹皮”規范為“牡丹皮”，“天門冬”規范為“天冬”等。

1.5 數據分析方法

1.5.1 關聯規則分析 基于SPSS Modeler18.0 軟件。選用Apriori 算法，建立模點分析，將設置最低條件支持度10.0%，最小規則置信度80.0%，最大前項數5，增益值大于1，結合網絡關聯模型圖[15]，得出頻次≥4 次藥物之間的關聯規則。

1.5.2 隱結構分析 利用香港科技大學研發的Lantern5.0 軟件，選用LTM-EAST 算法，對頻次≥4次的中藥進行隱樹模型學習，以貝葉斯信息標準評分（BIC）評價模型質量[16]。對各個隱變量進行模型詮釋，詮釋類型為直連分析，累計信息覆蓋度為95%，對隱變量的類概率分布、兩兩互信息及信息覆蓋度、累積信息覆蓋度進行模型詮釋[17]，得到治療膿毒癥心肌損傷貢獻度較大的藥物及其配伍規律，通過以方測證得出膿毒癥心肌損傷臨床上常見的證型。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共搜索到2 749 篇文獻，按照納排標準，最終納入47 篇文獻，記錄文獻中方劑共48 首。

2.2 藥物頻次統計 運用Excel 2013 對方中藥物進行頻次統計，共涉及98 味中藥，總頻次388 次。按照中藥類別使用藥味數排列，清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥為排名前3 位的中藥類別，見表1。選出頻次大于4 的中藥共33 味，累計頻次344。其中頻次、頻率最高的前五位是丹參（27/6.96%）、黃芪（23/5.92%）、當歸（20/5.15%）、川芎（19/4.90%）、大黃（14/3.60%）。見表2。

表1 頻次≥4 次的藥物功效分類

表2 頻次≥4 次治療膿毒癥心肌損傷中藥統計 次（%）

2.3 治療膿毒癥心肌損傷中藥歸經、性味分析 對相關的98 味中藥進行歸經、性味統計，結果治療膿毒癥心肌損傷的中藥歸經主要為肝經、肺經、心經、脾經和胃經，見表3。藥性主要為寒性（25 次）、平性（22 次）、微寒性（22 次），見表3。藥味使用最多的是甘和苦味，具體見表4。

表3 98 味治療膿毒癥心肌損傷中藥歸經統計 次（%）

表4 98 味治療膿毒癥心肌損傷中藥藥性統計 次（%）

表5 98 味治療膿毒癥心肌損傷中藥藥味統計 次（%）

2.4 治療膿毒癥心肌損傷關聯規則分析 對中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的頻次≥4 的藥物開展關聯規則分析，篩選出強關聯規則的藥物組合4 個，后項均為1 味藥，二項關聯規則藥物組合有15 個，如表6。三項關聯規則藥物組合有96 個，四項關聯藥物組合有124 個，五項關聯規則藥物組合有73 個。并運用IBM SPSS Modeler18.0 軟件繪制網絡圖，連線越粗代表藥物之間的關聯性越強，如圖1，當歸、黃芪、川芎、丹參這四味藥物關聯性較強。

圖1 頻次≥4 次的藥物關聯規則網絡圖

表6 頻數≥4 次藥物的二項關聯規則

表7 隱結構模型中綜合聚類隱類詮釋

2.5 膿毒癥心肌損傷用藥規律的隱結構模型及綜合聚類模型評價 以頻次≥4 的藥物作為顯變量，利用啟發式爬山算法進行模型學習以后，得到反映所有側面的隱結構模型，計算BIC=-618，說明該模型建立較成功。6 個隱變量分別又包含2 個隱類，共計18 個隱類（變量），見圖2。其中，每個節點代表從某一個方面對膿毒癥心肌損傷證型進行劃分，節點括號中的數值表示隱類個數。邊的粗細代表顯變量與隱變量的貢獻度，線條越粗代表兩節點間相互信息越大。根據專業知識，將Y5、Y6，Y0、Y3、Y4，Y1、Y2，Y0、Y6 進行聚類，依次標記為Z1～Z4。Z1 中貢獻較大的藥物功效為益氣養陰，推斷氣陰兩虛證；Z2 中貢獻藥物功效多為清熱解毒、活血化瘀，推斷毒熱瘀阻證；Z3 藥物多為回陽救逆之品，推斷陽氣暴脫證；Z4 藥物多為益氣活血，推斷為氣虛血瘀證。

圖2 膿毒癥心肌損傷用藥隱結構模型

3 討論

膿毒癥心肌損傷并無具體的病名，根據其癥狀及疾病的進展，屬于“心悸”“脫證”等范疇[18]，其發生主要是感受外邪，正氣虛弱，毒邪內陷，氣血運行不暢，毒、熱、瘀等病理產物阻滯經脈，引發本病[19]。隨著西醫用藥的局限和耐藥菌的增加[20]，中醫藥提供了另一種治療途徑。本研究利用關聯規則分析和隱結構模型分析中文數據庫中當代醫家治療膿毒癥心肌損傷的用藥規律，能夠藥物之間的關聯性進行科學分析[21]。

3.1 用藥規律分析 本研究可見，使用頻次最高的中藥為丹參，其次是黃芪、當歸、川芎等。分類以活血化瘀藥、清熱藥、補虛藥為主，活血化瘀藥主要以活血調經止痛藥為主，清熱藥中以清熱解毒藥為主。歸經主要是肝、肺、心、脾經，藥性偏平、寒，藥味偏甘、苦。肝主疏泄，關系到人體全身的氣機調暢，《讀醫隨筆》言：“凡臟腑十二經之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調暢而不病?！狈沃鳉?，心主血，全身的血和脈均統于心，脾為后天之本，氣血生化之源，張景岳的《景岳全書》中記載：“血……源源而來，生化于脾?！笨梢?，疏肝、養心、益肺、健脾有利于疾病的恢復。從藥物的性味來看，補藥多甘平，祛邪藥物偏苦寒，可見膿毒癥心肌損傷注重補瀉兼施，扶正和祛邪并重，正所謂《醫原紀略》中記載：“邪乘虛人，一分虛則感一分邪以湊之，十分虛則感十分邪?！痹谝话闱闆r下，正虛的程度和感邪為病的輕重是一致的。

3.2 藥物關聯規則分析 對用藥關聯性進行分析發現，強關聯規則有4 條，主要是丹參-黃芪、川芎-丹參、丹參-當歸、當歸-黃芪。藥對是歷代醫家長期臨床實踐的經驗總結，通過辨證論治，結合草藥的特性和功效，將二味功效相似或不同的藥物配合使用以達到更好的治療效果[22]。丹參味苦，性微寒，常用于胸痹心痛病，《本草經集注》記載：“益氣，養血，去心腹痼疾結氣……久服利人?！秉S芪為補藥之長，可補氣升陽，與丹參合用共奏益氣活血之功?，F代醫學認為：丹參和黃芪這組藥對可能通過抗炎、調節免疫功能等來治療膿毒癥[23]，并且有研究對比兩藥聯用和單藥使用的效果，發現這組藥對可明顯改善臨床癥狀及血流動力學，且無不良反應的發生[24]。同時，該藥對的作用也得到了基礎實驗的驗證，張立新等[25]發現丹參、黃芪可改善實驗小鼠急性心肌缺血，并且兩藥配伍使用效果更佳；張丞波等[26]觀察到黃芪和丹參配伍可減輕心肌細胞缺氧，抑制心肌細胞壞死性凋亡。

3.3 用藥隱結構分析 本研究結合專業知識，對6 個隱變量進行綜合聚類，共分為Z1、Z2、Z3、Z4 這四個聚類，模型經過詮釋后，得到核心藥物，以方測證。分析得知本病為本虛標實，疾病早期主要以實證為主，后期以虛證為主。外來毒邪擾亂人體正常代謝，入里化熱，毒熱內生，加之氣虛而血行無力，瘀血阻滯經脈，心脈受阻，引起心功能異常，心室射血分數下降，故辨證為毒熱瘀阻證和氣虛血瘀證；邪熱疫毒傷損，傷陰耗氣，導致機體氣陰不足，辨證為氣陰兩虛證；病情進一步發展，損傷心陽，陽虛不運，心陽暴脫不附陰，宗氣泄，辨證為陽氣暴脫證。Z1 中核心藥物有五味子、麥冬、人參、白術、黨參、甘草，藥物組合主要作用是益氣養陰，有研究表明[27]，生脈散可以有效改善膿毒癥心肌病患者癥狀，減少5 天內使用血管活性藥物病例數，縮短ICU 時間。Z2中含黃連、黃芩、梔子等清熱解毒藥物，龍敏等[28]觀察68 例膿毒癥心肌損傷患者服用黃連解毒湯聯合西藥治療后可減輕心肌損傷，改善預后。Z3 中含有四逆湯，本方出自《傷寒雜病論》：“少陰病，脈沉者，急溫之，宜四逆湯”，為回陽救逆的代表方，現代醫學研究發現：在西醫常規治療的基礎上聯合四逆湯能降低嚴重膿毒癥并心肌抑制患者外周血中cTNI及BNP 水平，改善患者心肌舒縮功能[29]。Z4 中主要核心藥物為補氣活血之品，補陽還五湯為代表，邵丹等[30]探究66 例此病患者的外周血T 淋巴細胞亞群及cTnT、NT-proBNP 水平等指標，表明補陽還五湯能改善膿毒癥患者免疫抑制狀態，減輕心肌損傷。

綜上，中藥治療膿毒癥心肌損傷用藥主要是活血化瘀藥，用藥藥性偏平、寒，藥味偏甘、苦，歸經主要是肝、肺、心、脾經，治療以扶正與祛邪并重為原則，急則治其標，緩則治其本，辨證以氣陰兩虛、陽氣暴脫為本，毒熱瘀阻為標。符合本虛標實病機，為臨床用藥提供參考。