補腎活血壯骨湯對老年骨質疏松性髖部骨折內固定術后骨代謝、骨密度及骨愈合的影響*

王換新,閆振界,程學鋒

鄭州市第二人民醫院,河南 鄭州 450015

老年骨質疏松患者因骨質流失,骨強度下降,即使遭受輕微外力作用也易導致骨折,其中髖部骨折較為常見[1],內固定術后骨折愈合緩慢。為了促進骨折愈合,術后抗骨質疏松的治療尤為關鍵,西藥通常采用鈣劑、維生素D類和二膦酸鹽類等,雖有一定阻止骨吸收的作用,但作用靶點單一,促骨形成的作用較小,長期應用不但費用較高,而且不良反應較多,患者依從性差[2]。而中藥方劑具有多成分、多途徑、多靶點、協同增效的整體作用特點,在治療骨質疏松改善骨代謝方面具有獨特的優勢[3]。骨質疏松性髖部骨折為本虛標實之證,中醫辨證以腎虛血瘀為主,補腎活血壯骨湯可滋養先天之源,活血化瘀與補腎壯骨同時進行,從而加快骨折的愈合[4]。本文通過隨機對照研究評價補腎活血壯骨湯對老年骨質疏松性髖部骨折患者骨代謝指標、骨密度及療效的影響,進一步明確中藥方劑學治療與臨床理化指標之間的關系,旨在為中藥方劑學的療效提供循證學依據,以期為臨床決策提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例入選標準(1)年齡≥65歲,骨折前生活能夠自理,無行動障礙;(2)符合中國骨質疏松癥診治指南和世界衛生組織對原發性骨質疏松的診斷標準,經雙能X線吸收測定骨密度T值≤正常同性別青年成人平均值-2.5 SD;(3)符合《成人股骨頸骨折診治指南》[5]中股骨頸骨折或股骨粗隆間骨折的診斷標準,有明確的髖部外傷史,表現患側腹股溝處腫脹疼痛、畸形和髖關節活動障礙且無法負重等,通過X線片、CT或MRI檢查確診單側、閉合性髖部骨折,均為低能量造成的脆性骨折,發病時間不超過1周;(4)符合《中醫病證診斷療效標準》[6]中肝腎虧虛證及血瘀證辨證標準:腰膝酸痛,背困膝軟,時有失眠,手腳心熱,周身骨關節疼痛,痛處拒按,舌質黯或瘀斑、瘀點,舌胖或有齒痕,脈沉弱或弦澀;(5)符合手術適應證,ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級,身體狀況可耐受手術;(6)首次行髖關節手術;(7)患者或家屬對本研究知情同意,能配合完成治療和隨訪,并簽署知情同意書。

1.1.2 病例排除標準(自擬)(1)陳舊性骨折,病理性骨折,暴力導致的全身多發性、開放性或粉碎性骨折,合并主要血管及神經損傷;(2)風濕或類風濕性關節炎、強直性脊柱炎,骨髓炎、骨結核、骨腫瘤或其他部位的惡性腫瘤引起的病理性骨折,合并其他關節肌肉骨骼疾病或自身免疫疾病;(3)庫欣綜合征、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、糖尿病等內分泌疾病引起的繼發性骨質疏松;(4)心、肺、肝、腎等內臟器官功能嚴重受損,或身體素質基礎情況差,不能耐受手術或拒絕手術;(5)精神疾病或認知障礙,不能有效交流溝通;(6)近6個月內曾應用過影響骨代謝的藥物,如皮質類固醇激素、雙膦酸鹽、降鈣素、活性維生素D、肝素、雌激素和雌激素受體調節劑等;(7)對所用的抗骨質疏松藥物及補腎活血壯骨湯的組方成分過敏。

1.1.3 病例脫落標準(自擬)在研究觀察期間發生下列情況之一:(1)術后意外死亡;(2)發生嚴重并發癥或不良事件不宜繼續受試;(3)治療依從性差,不能按照醫囑配合治療、隨訪;(4)中途轉院或自愿退出;(5)臨床資料不完整。

1.2 一般資料選取2019年1月至2022年12月在鄭州市第二人民醫院骨科就診,符合上述入選標準且擬定內固定術治療的老年骨質疏松性髖部骨折患者120例進行前瞻性研究,按照數字表法隨機分為對照組和觀察組各60例。對照組60例中脫落2例(未能按照醫囑配合用藥1例,因突發急性心肌梗死死亡1例),完成58例;觀察組60例中脫落2例(因交通事故死亡1例,中途轉院1例),完成58例。兩組基本資料(性別、年齡、體質量指數、合并疾病、致傷原因、骨折至手術時間、骨折類型、骨折位置、內固定術方式、術中出血量及手術時長)比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

1.3 治療方法兩組患者均成功實施了內固定術,均由同一名高年資主刀醫師帶領同一組手術醫師成功完成手術操作。術后均常規進行抗感染、止痛及患肢功能康復鍛煉。(1)對照組患者術后次日開始口服阿侖膦酸鈉片(石藥集團歐意藥業有限公司,國藥準字H20061303),每次70 mg,每周1次;阿法骨化醇軟膠囊(昆明貝克諾頓制藥有限公司,國藥準字J20030092),每次0.5 μg,1次·d-1;鈣爾奇D片(惠氏制藥有限公司,國藥準字H10950029),每次600 mg,1次·d-1。(2)觀察組在對照組治療基礎上加服補腎活血壯骨湯,方藥組成:補骨脂20 g,懷牛膝20 g,熟地黃30 g,龜板30 g,桑寄生30 g,黃芪30 g,白術20 g,當歸15 g,丹參15 g,白芍30 g,雞血藤30 g,甘草6 g。隨癥加減:血虛甚者加阿膠6 g,當歸9 g;氣虛者加茯苓15 g;腎陰虛者加黃柏 9 g,知母6 g;腎陽虛者加制附子3 g,巴戟天6 g,肉桂6 g;腰膝酸軟者加續斷6 g,杜仲9 g;疼痛甚者加沒藥9 g,乳香6 g。每日1劑,上述藥物加水 1 000 mL,水煎至500 mL,分早、晚兩次服用。兩組患者均持續治療6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標分別于治療前及治療后晨起空腹狀態采集肘部靜脈血6 mL,置于EDTA抗凝真空采血管中,離心15 min(離心半徑8 cm,3 500 r·min-1),分離血清。應用貝克曼庫爾特ACCESS2化學發光免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特公司),采用酶聯免疫吸附法及配套試劑盒檢測:(1)骨形成標志物包括骨特異性堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BALP)、骨鈣素(bone glaprotein,BGP)、Ⅰ型前膠原氨基末端肽(type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide,PINP)、Ⅰ型前膠原羧基末端肽(type Ⅰ procollagen carboxyl-terminal peptide,PICP)、骨保護素(ostoeprotegerin,OPG)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRACP)、Ⅰ型膠原交聯C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide,CTX)、Ⅰ型膠原交聯N-末端肽(type Ⅰ collagen amino-terminal peptide,NTX);(2)骨生長因子包括血清轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、堿性成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor-2,FGF-2)水平。

1.4.2 骨密度于治療前及治療后分別采用 QDR-2000型雙能X線骨密度儀(美國Hologic公司生產)檢測患者的腰椎L2—L4、Ward′s三角區及健側股骨頸的骨密度,每個部位測量3次,取平均值。

1.4.3 臨床療效評分治療前及治療后評定:(1)疼痛評分:采用視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)評分[7]評價患者疼痛程度,以10 cm長刻度尺為標準,0表示無疼痛感,10表示疼痛劇烈并難以忍受,并對應評為0～10分,評分時將無刻度的一面面對患者,讓患者根據疼痛感受標在相應位置,記錄相應評分;(2)髖關節功能評分(Harris評分):依據Harris髖關節功能評分量表[8]進行評定,內容包括步行和功能活動(占47分)、關節疼痛(占44分)、關節活動度(占5分)、下肢畸形(占4分)4個方面,滿分100分,分值越高表示髖關節功能越好。評分≤70分為差,70<評分≤80分為可,80<評分≤90分為良,90<評分≤100分為優,計算髖關節功能恢復優良率;(3)中醫證候積分:按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]評定,主癥及次癥依據無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分,分值越高表示癥狀越重。

髖關節優良率=(優+良)/n×100%

2004年，為了開拓外部市場，李淑榮被公司選派為新組建的南方項目組組長，負責川東北地區測井解釋及方法研究工作。盡管有著豐富的工作經驗和驕人的工作業績，但擺在李淑榮面前的，不僅是川東北油區井深、含氣井段長、多含硫化氫等復雜的地質條件，還有和其他同行同臺競技、搶奪市場份額的激烈競爭。困難面前,李淑榮與她的團隊選擇迎難而上。

1.4.4 術后恢復時間比較兩組患者術后患肢腫脹消退時間、術后住院時間、骨折愈合時間及完全負重行走時間。判斷骨折愈合的標準:(1)骨折端局部無壓痛及縱向叩擊痛,無反?；顒?活動度良好;(2)X線攝片示骨折對合良好,骨折線由透亮變為模糊不清,骨斷端有連續性骨痂生長或有骨小梁穿過;(3)患者可在助行器或雙拐協助下部分負重直線行走3 min,且2周內骨折端無變化。完全負重行走時間是指術后至脫離支具能單獨完全負重直線行走的時間。

1.4.5 術后并發癥記錄兩組患者出現術后并發癥:包括肺部感染、褥瘡、患側下肢肌萎縮、下肢深靜脈血栓、骨折不愈合。骨折不愈合定義:術后6個月復查髖關節X線片仍未達到骨折愈合標準。

1.4.6 藥物不良反應囑咐患者出院后每月門診復查血尿常規、肝腎功能、心電圖及X線片、CT或MRI檢查,詢問患者治療用藥期間有無不適,記錄藥物不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后骨形成標志物水平比較治療后,兩組患者BALP、BGP、PINP、PICP、OPG均顯著升高;觀察組BALP、BGP、PINP、PICP、OPG高于同期對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后骨形成標志物水平比較

2.2 兩組患者治療前后骨吸收標志物與骨生長因子水平比較治療后,兩組患者的骨吸收標志物(TRACP、CTX、NTX)均低于本組治療前;骨生長因子(TGF-β1、FGF-2)均高于本組治療前。觀察組患者的TRACP、CTX、NTX低于同期對照組(P<0.05),TGF-β1、FGF-2高于同期對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后骨吸收標志物、骨生長因子水平比較

表4 兩組患者治療前后骨密度、VAS評分、髖關節功能評分及中醫證候積分比較

2.4 兩組患者術后恢復時間指標比較觀察組患者患肢腫脹消退時間、術后住院時間、骨折愈合時間、完全負重行走時間均短于同期對照組(均P<0.05),見表5。

表5 兩組患者術后恢復時間比較

2.5 兩組患者術后并發癥發生率比較術后6個月內并發癥發生率:對照組為15.5%(9/58),觀察組為3.4%(2/58),兩組比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者術后并發癥發生率比較 例(%)

2.6 兩組患者藥物不良反應發生率比較治療后,兩組患者的藥物不良反應可見輕微的頭暈、胃腸道不適、肌痛等,多為一過性或對癥治療后緩解,未影響繼續用藥治療。復查血尿常規、肝腎功能、心電圖均無異常改變。不良反應發生率:對照組為8.6%(5/58),觀察組為10.3%(6/5),兩組比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表7。

表7 兩組患者藥物不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

老年患者因其性激素分泌水平降低,導致骨代謝異常,成骨細胞活性被抑制,骨形成質量減少、速度變慢,而破骨細胞活性被激活,骨吸收分解骨量增加、速度加快,引起骨鈣量流失且脆性增加,造成骨質疏松,受到輕微暴力后極易發生髖部骨折[9]。因此,有效促進骨細胞再生、增加骨密度、促進骨折愈合是骨質疏松性髖部骨折患者治愈的關鍵。骨折愈合的速度取決于成骨細胞主導的骨形成與破骨細胞主導的骨吸收,當骨質疏松癥繼發骨折時,破骨細胞活躍,成骨活力相對受抑制,骨吸收大于骨形成,骨折愈合減慢[10]。因此,血清中成骨和破骨的骨代謝指標能有效反映骨折愈合過程中的狀態,可用于評價藥物治療骨質疏松癥患者骨折愈合的療效以及預測骨折再發風險[11]。其中骨形成標志物(BALP、BGP、PINP、PICP、OPG)反映成骨細胞的活性及體內骨形成水平;而骨吸收標志物(TRACP、CTX、NTX)則反映破骨細胞活性和體內骨吸收水平[12]。骨再生因子包括TGF-β1及FGF-2,其中TGF-β1可刺激成骨細胞分泌及膠原合成、抑制破骨細胞形成、促進骨細胞增殖及骨痂鈣化[13];FGF-2可促進周圍神經生長及骨折端新生毛細血管形成,加快骨小梁重建及骨痂的成熟[14]。治療后,觀察組患者的血清骨形成標志物、骨生長因子、骨密度及髖關節Harris評分均明顯高于對照組,骨吸收標志物水平、VAS評分及中醫證候積分均明顯低于對照組;觀察組患者患肢腫脹消退時間、術后住院時間、骨折愈合時間及完全負重行走時間均短于對照組;術后6個月內觀察組術后并發癥發生率低于對照組。說明補腎活血壯骨湯具有刺激成骨細胞增殖和抑制骨吸收作用,在常規治療基礎上加用補腎活血壯骨湯能有效提高骨細胞活性,促進骨形成,增加骨密度,促進骨折愈合,減少術后并發癥。本研究中兩組藥物不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),說明加用補腎活血壯骨湯并沒有增加藥物不良反應,安全性高。

老年多發骨質疏松性髖部骨折屬中醫“骨痿”“骨枯”“骨瘺”“骨痹”等范疇,因肝腎不足導致骨骼失養、骨絡瘀痹、骨質枯槁而骨折。因此,臨床治療該病應以補腎固精、活血化瘀、強健筋骨為原則。本研究所用補腎活血壯骨湯中補骨脂為君藥,可收斂止血、補腎助陽、填精益髓。懷牛膝、熟地黃、桑寄生、龜板為臣藥,其中懷牛膝活血化瘀,熟地黃補血養陰,桑寄生補肝益腎,龜板滋陰潛陽。黃芪、白術、當歸、丹參、白芍、雞血藤為佐藥,其中黃芪、白術健脾益氣,利水消腫,促進氣血化生;當歸補血活血,丹參祛瘀通絡,白芍養血止痛,雞血藤行血活絡。甘草為使藥,可調和諸藥。全方共奏補腎、活血、壯骨之功?，F代藥理學研究表明,補骨脂具有類雌激素樣作用,抗炎、抗骨質疏松,改善骨細胞活性,抑制破骨細胞功能,促進骨生長,強化骨結構[15]。懷牛膝抗炎鎮痛,促進蛋白質合成[16]。熟地黃可自動調節鈣平衡失調,促進骨髓造血,改善血液流變學,抗氧化延緩衰老[17]。龜板能可提高成骨細胞活性,促進了局部骨痂形成[18]。桑寄生可降血脂、血壓、血糖,抗炎鎮痛[19]。黃芪、白術可促進骨細胞的增殖分化,增強骨密度,加速骨形成,減少骨破壞[20-21]。當歸中有效提取物可緩解炎性介質對軟骨和骨的破壞。丹參中的丹參酮可抑制破骨細胞分化,延緩關節軟骨退變,丹酚酸B促進成骨細胞生長,保護關節軟骨[22]。白芍中的白芍總苷對骨關節炎軟骨細胞具有明顯的抗炎作用,可延緩細胞外基質丟失[23]。雞血藤主要的活性成分黃酮類化合物有類雌激素樣作用,增強成骨細胞的活性,降低骨量流失[24]。甘草可增加成骨細胞中骨小梁的數量而保護骨組織,防止骨基質的丟失[25]。

綜上所述,補腎活血壯骨湯有助于促進老年骨質疏松性髖部骨折患者內固定術后骨形成,減少骨吸收,提高骨密度,促進骨折愈合,改善髖關節功能,療效確切,且安全性高。本文尚存在一定的局限性:所觀察的生化指標有限,還有許多與骨愈合相關的因子沒有涉及,比如:胰島素樣生長因子-1、血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子和表皮生長因子等,可進一步深入研究以彌補上述不足。