臍帶血干細胞移植治療異染性腦白質營養不良3 例報告

管麗薔 姜 帆 陳 姣 劉周陽 孫 媛

北京京都兒童醫院 血液科（北京 102208）

異染性腦白質營養不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)是兒童時期較常見的常染色體隱性遺傳性溶酶體貯積病。通常由芳基硫酸脂酶A（ARSA）缺乏所致，極少數與神經鞘酯（腦硫脂）激活蛋白B（sphingolipid activator protein B，SAP‐B）缺乏相關，使神經和內臟組織中硫酸酯積累，因而產生中樞和外周神經系統脫髓鞘改變。MLD根據發病年齡和臨床表現的不同，分為晚嬰型（發病年齡1～2歲）、少年型（發病年齡4～12 歲）和成人型（青春期以后）[1]。本病預后不佳。近年來，MLD 的病例報道不斷增加，但目前無特效治療方法，有報道采用造血干細胞移植可改善癥狀、控制疾病進展[2‐7]，目前國內尚無非血緣臍帶血造血干細胞移植（umbilical cord blood transplantation，UCBT）治療MLD患兒相關文獻報道，對本院采用非血緣UCBT 治療的3 例MLD患兒進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

3 例MLD 患兒中2 例為晚嬰型，1 例為少年型，均主要表現走路障礙，2 例出現智力落后，3 例均出現ARSA 下降，頭部MRI 均示腦白質不同程度的異常信號，ARSA基因檢測均為復合雜合核苷酸變異，例1 男童變異基因為c.251 G＞A 和c.296 G＞T，例2 男童變異基因為c.925 G＞A（來源于母親）和c.244 C＞T（來源于父親），例3 男童變異基因為c.557A＞G的雜合突變。在臍血庫中分別為2例患兒找到HLA 7/10相合臍血，分別為例1、例3，患兒例2有HLA 8/10相合臍血（表1）。

表1 3例MLD患兒的臨床特征

1.2 治療方法

3 例患兒分別于發病后9 個月、1 年8 個月、3 個月行非血緣UCBT，均使用氟達拉濱+環磷酰胺+兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白+白消安方案預處理，聯合環孢素+嗎替麥考酚酯+甲氨蝶呤預防GVHD?；剌斈氀傆泻思毎═NC）中位數7.8（6.7～14.5）×107/kg，CD 34+細胞數中位數3.5（3.16～13.9）×105/kg。3 例均植入成功，白細胞植入中位時間為+14 d（+14 d～+24 d），血小板植入中位時間為+31 d（+30 d～+91 d），移植后1個月內外周血均達到完全供者嵌合狀態。

2 結果

患兒于移植后約1～3個月、6個月、9個月、1年、1年半、2年、3年在門診或住院復查ARSA、頭部MRI及運動功能評估等。3例患兒末次電話隨訪時間均為2022年8月12日，主要隨訪內容為患兒目前的運動及語言情況。

例1 移植后1 個月復查頭部MRI 示胼胝體壓部T2W1 及壓水序列信號稍增高，余腦實質未見明顯異常信號，與移植前頭部MRI 比較變化不顯著，之后多次隨訪復查頭部MRI 變化依舊不顯著，提示腦實質病變停止進展。移植后1 個月ARSA：140.6 nmol·17 h‐1·mg‐1，移植后8 個月ARSA：213.6nmol·17h‐1·mg‐1，之后復查ARSA水平持續正常。移植相關并發癥：移植后+13 d出現肺部感染，予調整抗生素為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、萬古霉素、伏立康唑靜脈滴注抗感染治療后好轉。移植后+48 d患兒出現巨細胞病毒血癥，先后予阿昔洛韋、更昔洛韋、人免疫球蛋白抗病毒治療后血漿巨細胞病毒轉陰?；純阂浦埠鬅o明顯GVHD發生。截止至最后一次隨訪日期，已為移植后3年4個月余，結合持續規律的康復治療，如每周進行5～6次運動療法、作業療法、言語訓練，患兒可獨走，但步態異常；語言能力較前進步，能夠正確對答，吐字清楚，語速稍慢，主動語言較少。

例2移植后+29 d ARSA水平正常，移植后3個月復查頭部MRI 顱內腦白質病變范圍較移植前增大，移植后6 個月復查頭部MRI 病變較前變化不顯著，移植后9 個月頭部MRI 腦白質異常信號區局部略減小、信號稍減弱，之后隨訪復查頭部MRI 變化不顯著，提示腦實質病變停止進展。移植相關并發癥：移植后+15 d 患兒周身出現散在點片狀紅色丘疹，診斷急性GVHD（皮膚Ⅱ度），予甲基潑尼松龍琥珀酸鈉沖擊治療后皮疹逐漸消退?；純阂浦睬盎加蟹尾扛腥?，移植期間病情反復，予抗感染治療后逐漸好轉。截止至最后一次隨訪日期，已為移植后3年1個月，結合家庭康復訓練，可眼神交流、逗樂，但豎頭不穩，不能翻身，不能獨坐，不能爬，不能發出單字。

例3移植后+23 d ARSA水平正常。移植后3個月復查頭部MRI示腦內異常信號變化不顯著，腦萎縮樣變未見明顯改善，移植后6月余、1年復查頭部MRI示DWI擴散受限消失，腦內異常信號范圍均較前有所減小，之后隨訪復查頭部MRI示腦內異常信號未見進一步改善。移植相關并發癥：預處理應用環磷酰胺化療后患兒出現尿頻、尿急、尿痛、血尿，尿培養提示無泌尿系感染，診斷出血性膀胱炎，給予積極止血、水化堿化治療后排尿正常?；純河谝浦埠?月余出現腹痛、排綠色水樣便，完善相關檢查診斷急性GVHD（腸道Ⅳ度），將環孢素改為他克莫司，先后給予4次環磷酰胺、4次巴利昔單抗治療后排便正常?；純阂浦埠?月余出現尿頻、尿急，尿潛血陽性，尿培養提示溶血葡萄球菌感染，根據藥敏結果予萬古霉素抗感染治療后排尿正常。移植后5月余患兒全身皮膚粗糙，伴有脫屑，診斷慢性GVHD（局限性），予多次輸注間充質干細胞治療后皮疹消退。截止至最后一次隨訪日期，已為移植后近2年10月余，結合康復治療可獨立行走，認知及溝通良好，但走路姿勢仍異常，少語言。

3 討論

MLD 是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病，國外報道其發病率為1/40000～1/100000，是由于ARSA基因或SAP-B基因缺陷或變異，導致ARSA或SAP‐B 生成不足，使溶酶體內腦硫酯分解受阻，在中樞神經系統的白質、周圍神經系統及其他內臟組織中累積，從而產生嚴重代謝異常的脫髓鞘疾病[8]。ARSA基因位于染色體22 q 13.33 上，迄今已報道超過260 個ARSA 致病變異體和64 個PSAP 致病變異體[9]。MLD主要臨床表現為運動障礙、周圍神經病、精神行為異常等，3 種臨床類型中，晚嬰型最常見，占50%～60%，其次為少年型，占20%～30%，成人型占10%～20%[8]。因該病臨床表現不具有特異性，診斷主要依賴血白細胞及皮膚成纖維細胞中ARSA活性降低，尿液中ARSA缺乏、活性消失、硫酸酯陽性，頭部MRI主要表現是雙側對稱的T2高信號，從胼胝體開始，隨后累及腦室周圍、中央和皮質下白質，但也有病例報道發病早期已出現臨床癥狀但頭部MRI未見異常[10]。本病暫無特效治療方法，酶替代療法及基因療法目前處于初步臨床試驗中，造血干細胞移植是目前唯一已經證明能夠阻止該病進展的治療方法，依靠骨髓單核細胞穿過血腦屏障，分化為小膠質細胞，向少突膠質細胞和神經元傳遞酶，糾正酶缺乏，接受治療的患者腦組織中已觀察到髓鞘再生的證據［8,11‐13］，借此，造血干細胞移植可以延緩疾病進展，甚至可以改善或控制頭部 MRI進展,使部分患者運動功能改善，提高生存率及生存質量，青少年或成人型MLD早期患者更易從中獲益。

我院應用非血緣UCBT 治療的3 例MLD 患兒，2例為晚嬰型，1例為少年型，均表現為走路障礙，進行性運動功能倒退，2 例出現智力落后，3 例均出現ARSA 下降，頭部MRI 均示腦白質不同程度的異常信號，ARSA 基因檢測均為復合雜合核苷酸變異。3例患兒均未能在骨髓庫成功配型，且因患兒病變基因來源于父母，不建議行單倍體移植，故均行非血緣UCBT，2例為HLA 7/10相合，1例為HLA 8/10相合。UCBT 憑借其采集方便、獲取迅速、對HLA 位點差異的耐受性強、GVHD的發生率低等優點，近年來被廣泛地應用于臨床,目前國內外接受UCBT 患者已經有2萬余例，多為兒童患者，UCBT在兒童異基因造血干細胞移植中地位已得到肯定，甚至可以代替兒童的非親緣全相合骨髓移植［14‐15］。3 例患兒發病到移植中位時間為9（3～20）個月，預處理方案均為氟達拉濱+環磷酰胺+兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白+白消安，聯合環孢素+嗎替麥考酚酯+甲氨蝶呤預防GVHD。3 例均植入成功，移植后1 個月內外周血均達到完全供者嵌合狀態，ARSA 分別于移植后+23 d、+29 d、8個月恢復正常，頭部MRI分別于移植后1個月、3個月停止進展，甚至1例于移植后6個月時腦內異常信號范圍縮小，說明UCBT治療MLD明確有效。例1、3從發病到移植的時間相對較短，發病時神經損害較小，且UCBT 治療后堅持規律康復治療，故ARSA水平、頭部MRI、運動及智力水平得以控制甚至逐漸好轉。例2 因從發病到移植的時間較久，病情進展迅速，UCBT 前基礎狀態差，故移植后病情仍有緩慢進展，但部分病變得以控制，病情有待進一步觀察?？梢娫缭\斷、早治療的重要性。

關于并發癥方面，3 例患兒均出現感染（2 例肺部感染，1例尿路感染，1例巨細胞病毒血癥），2例出現aGVHD（1例腸道Ⅳ度、1例皮膚Ⅱ度），1例出現cGVHD（局限性），均為造血干細胞移植常見的并發癥；3例患兒出現的并發癥并不嚴重，且經抗感染及調節免疫治療后均好轉，說明UCBT治療MLD是相對安全的。晚嬰型一般存活時間為4 個月～4 年，少年型為10～20 年［1,8］，目前3 例患兒均存活，移植后中位隨訪時間37（34～40）個月，移植后時間尚短，遠期療效及神經系統恢復情況，需長期跟進隨訪。

本文研究顯示，造血干細胞移植是目前可阻止MLD 進展的安全及有效的手段。結合這3 個病例，發現在發病早期行UCBT，細胞植入順利，持續完全供者嵌合狀態，未發生嚴重移植相關并發癥，說明非血緣UCBT移植治療MLD安全可行，并延緩甚至抑制病情發展，但對神經系統已有廣泛病變者，確實無法得到滿意效果。故提倡盡早發現、盡早行臍帶UCBT，以獲得最好的療效。