Willis環變異與缺血性卒中相關性的研究進展

曾潮坤，趙振強

缺血性卒中是腦血管病變導致供血障礙，腦組織缺血缺氧后壞死，表現為神經功能損傷的一類臨床綜合征[1]。有效的腦側支循環開放和建立，可以增加腦梗死區血流灌注，改善患者預后，降低病死率及出血轉化風險。腦動脈一級側支循環為Willis環段動脈[2-3]。在既往研究中，學者們發現Willis環變異與缺血性卒中的發病、嚴重程度、復發及預后均有一定的相關性。

1 Willis環

Thomas Willis首次描述了Willis環的結構及其生理功能，后續研究者觀察到Willis環具有重要的臨床作用，尤其是在頸動脈或椎動脈閉塞或狹窄的情況下可起到腦供血代償的作用[4-5]。在尸體解剖的研究中，學者們發現Willis環存在解剖變異[6-7]。隨著現代影像學技術的發展，MRA等血管顯影技術的應用對評估Willis環的變異性提供了有力支持[8-9]。1963年，Alpers等[10]通過尸檢發現，有腦梗死表現的大腦Willis環發育不良率明顯高于正常大腦。1979年，Lazorthes等[11]基于解剖學對Willis環進行了分類，確定了22種類型。之后有學者對該分類方法進行了補充，Eftekhar等[12]（圖1）和Dumitrescu等[6]分別增加了1種和9種類型。在該方法的分類標準中，Willis環交通動育不良，即Willis環變異或不完整[6]。

圖1 Lazorthes和Eftekhar通過尸體解剖發現的Willis環變異示意圖Figure 1 Schematic diagram of variation in the circle of Willis

Hartkamp等[13]在應用MRA研究Willis環時采用了一種基于血管形態和各部分血管直徑的分類方法，標準如下：如果Willis環中一個動脈段發育不良（直徑＜0.8 mm）或不存在，則被歸類為缺失。該分類方法中Willis 環前部和后部的變異示意圖分別見圖2和圖3。后續研究者將這種分類方法進一步補充，將Willis環變異歸類為4型。Ⅰ型：完整型，具有經典的Willis環解剖結構；Ⅱ型：前半部分完整后半部分不完整型；Ⅲ型：前半部分不完整后半部分完整型；Ⅳ型：前后均不完整型[14]。這種分類方法相對于Lazorthes等[11]的分類更加簡潔，使用更簡易，在臨床研究中應用較多。

圖2 Hartkamp基于MRA的Wills環前部變異分類示意圖Figure 2 Schematic diagram of variation classification at the anterior part of circle of Willis based on MRA by Hartkamp

圖3 Hartkamp基于MRA的Wills環后部變異分類示意圖Figure 3 Schematic diagram of variation classification at the posterior part of circle of Willis based on MRA by Hartkamp

2 Willis環變異與缺血性卒中的相關性

2.1 Willis 環變異與缺血性卒中的發病 Willis環變異可能是缺血性卒中發病的危險因素，但目前的研究尚有一定爭議。Tom等[15]在無腦血管疾病人群中的前瞻性研究發現，不論是前Wills環還是后Wills環不完整均可增加前循環缺血性卒中的風險，但Willis環完整性對無癥狀頸動脈疾病患者未來缺血性卒中風險沒有顯著影響。Oumer等[16]的一項meta分析顯示，與具有正常Willis環解剖結構的人群相比，Willis環任何部分變異、不完整或發育不全的人群發生缺血性卒中的風險增加1.4倍。但Shahan等[17]的研究發現，對于胚胎型大腦后動脈，擴大的后交通動脈可能會改善前循環和后循環之間的交流，并可能降低缺血性卒中的風險。不過，Shahan等[17]的研究結果需謹慎解讀，首先，雖然其結果顯示胚胎型大腦后動脈的存在與卒中風險降低7.6倍相關，但這一結果并未達到統計學意義；其次，該研究樣本量較小，可能導致統計學上的偏倚。

2.2 Willis環變異與缺血性卒中的發生部位 頸動脈和椎動脈血流可通過Willis環流向大腦的各個部分，Willis環的變異是否會影響缺血性卒中的發生部位是一個值得探討的問題。Tom等[15]的前瞻性研究結果表明，Willis環的完整性對前循環可能更加重要。一直以來，Willis環被視為腦供血的主要側支循環儲備，但Vrselja等[5]提出了不同的觀點，論點如下：從進化的角度來看，Willis環不太可能僅僅為了在血管閉塞的情況下補償異常血液供應而存在，因為主要發生在老年人體內的病理狀況不能引導進化；從生理學的角度來看，交通動脈直徑太小，無法有效提供側支血液供應。Vrselja等[5]認為Willis環的交通動脈可能充當被動能量（壓力）耗散系統，即交通動脈在沒有大量血流的情況下將壓力從高壓端傳遞到低壓端，低壓端是Willis環的其他動脈成分，脈搏波和血流異步到達。這個觀點可能部分解釋上述Tom等[15]的研究結果，當Willis環變異時，其內部的血流動力學發生變化，從而導致腦梗死的發生，因為前循環的血流量更多，所以當Willis環不完整時，前循環缺血性卒中風險更高。

Heijer等[18]和Anello等[19]分別報道了1例單側大腦前動脈A1段缺失合并雙側尾狀核梗死患者的病例報告。研究者認為當一側大腦前動脈A1段缺失時，需要另一側大腦前動脈A1段分為左右兩支去灌注雙側大腦前動脈供血區，這增加了其他危險因素如心房顫動、動脈粥樣硬化斑塊脫落導致的缺血性卒中風險。血栓進入到大腦前動脈，崩解后分別進入到雙側Heubner回返動脈則可引起雙側尾狀核梗死。Anello等[19]認為Willis環的變異可能影響缺血性卒中的發生部位，并引起非典型和罕見的缺血性卒中表現。

綜上所述，根據目前的研究，Willis環變異對缺血性卒中的發生部位可能有一定程度的影響，相對后循環缺血性卒中，前循環缺血性卒中與Willis環變異的關系更加明確。

2.3 Willis環變異與缺血性卒中的嚴重程度 根據目前的研究結果，Willis環與缺血性卒中的嚴重程度是否相關仍有爭議。Popova等[20]的研究發現，Willis環變異的缺血性卒中患者NIHSS評分顯著升高，Willis環變異是缺血性卒中嚴重程度的危險因素。Zhou等[14]的研究發現，在非心源性缺血性卒中患者中，Willis環不完整患者相比Willis環完整患者的病情更加嚴重。然而de Caro J等[21]的研究發現，Willis環的完整性與缺血性卒中的嚴重程度并不相關。

上述研究結論不同，主要原因可能是研究對象的異質性：Zhou等[14]的研究對象為非心源性缺血性卒中，并且排除了接受靜脈溶栓、動脈溶栓或支架治療的患者；此外，研究方法也可能是結果不一致的原因：De Caro J等[21]的Willis環評估是基于CTA和MRA進行的，這也有可能對結果造成影響。所以，未來研究者需要在研究中納入更普遍的缺血性卒中患者以及運用多種影像學技術（MRA、CTA、DSA等）去評估Willis環，以期得出更科學合理的結果來確定Willis環的變異對缺血性卒中嚴重程度的影響。

2.4 Willis環與缺血性卒中的復發 Kim等[22]在研究中發現，如果顱內動脈粥樣硬化性狹窄的缺血性卒中患者Willis環的完整性較差，則卒中復發的風險可能會增加。此后，Park等[23]發現Willis環完整性差可能是癥狀性頸內動脈閉塞患者復發缺血性卒中的危險因素，尤其是在急性期，因此需要更積極的治療。Zhang等[24]的研究結果顯示，在有癥狀的顱內動脈粥樣硬化性疾病患者中，新發缺血性卒中與Willis環的完整性獨立相關，與Willis環正常的患者相比，Willis環變異的患者發生缺血性卒中的風險增加6.05倍。上述幾項研究都表明Willis環變異是缺血性卒中復發的危險因素，但這些研究都限定了特殊的研究對象，研究結果可能不具有普適性，未來需要進一步的研究來確定Willis環變異與缺血性卒中復發之間的關系。

2.5 Willis環變異與缺血性卒中的預后

2.5.1 Willis 環變異與缺血性卒中的預后 Zhou等[14]的研究發現，完整的Willis環是非心源性缺血性卒中患者良好預后的獨立預測因子。Westphal等[25]的研究發現，任何類型的Willis環變異都會導致大腦中動脈M1段閉塞的急性缺血性卒中患者死亡率升高。Lin等[26]的研究也表明，不完整的Willis環可能與缺血性卒中患者的預后不良有關。但目前該領域研究的結果和結論并不一致。de Caro J等[21]的研究發現，與具有完整Wills環的患者相比，Willis環存在變異的缺血性卒中患者在住院結局方面沒有差異。上述不同研究的結論差異，可能與研究納入的缺血性卒中人群（如卒中類型、發病時嚴重程度），結局評估方法（如NIHSS評分、mRS評分）等差異有關。

值得注意的是，在Willis環變異與后循環缺血性卒中的關系上，目前的研究結果與前循環卒中研究結果存在很大差異。Hong等[27]的研究發現，雖然胚胎型大腦后動脈在基底動脈閉塞性疾病患者中更為常見，但存在胚胎型大腦后動脈可能是急性基底動脈閉塞致腦干卒中患者的一種保護機制，是發病30 d預后良好的獨立預測因素。Hong等[27]在研究中指出，在解剖學上，胚胎型大腦后動脈的血流主要來源于頸內動脈，而非椎-基底動脈，所以椎-基底動脈的供血區域更??；在生理學上，胚胎型大腦后動脈可以在腦干上部發出側支循環以增加后循環的血流量。這是胚胎型大腦后動脈的特殊之處，胚胎型大腦后動脈可能是一把雙刃劍：首先，具有胚胎型大腦后動脈的患者可能易發生基底動脈閉塞，因為后循環血流量減少；其次，胚胎型大腦后動脈可能對急性腦干梗死患者的預后有益，這可能與它灌注的面積更小有關。

2.5.2 Willis環變異與缺血性卒中溶栓患者的預后 缺血性卒中在發病時間窗內進行靜脈溶栓治療是目前國際、國內相關指南推薦級別最高的有效干預措施之一，靜脈溶栓率也是評價缺血性卒中診療質量的關鍵指標之一。Chuang等[28]的研究發現，具有完整Willis環的缺血性卒中患者在靜脈溶栓后更有可能獲得早期神經功能改善和3個月功能獨立，完整Willis環是發病3個月良好功能預后的強預測因素之一，而在Willis環不完整的缺血性卒中患者中，癥狀性腦出血的發生率較具有完整Willis環的患者幾乎高出3倍。劉相城等[29]和郭建軍等[30]的研究也分別得出了與上述研究一致的結果。張潤聲等[31]的研究發現Willis環變異是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后1年預后不良的危險因素。

溶栓治療是挽救缺血腦組織的主要治療方法。Willis環狀態會對急性單側頸內動脈閉塞患者的預后產生直接影響，因為其主要靠Willis環及二級側支（眼動脈、軟腦膜吻合等）來代償。其機制可能為頸內動脈閉塞后，Willis環內可通過對側半球經前交通動脈供應補償性血流，也可由同側后交通動脈供應補償血流，這種補償性血液供應可以減少缺血后腦梗死核心的大小，從而降低預后不良的風險。

3 小結與展望

綜上所述，更多的研究者認為Willis環變異的人群更易發生缺血性卒中；Willis變異對缺血性卒中的發生部位有一定影響，Willis環的完整性對于前循環可能更加重要。在Willis環變異與缺血性卒中的嚴重程度以及預后方面，目前的研究結果異質性較大，但是在接受溶栓的缺血性卒中患者中，多數研究支持Willis環的完整性是預后良好的預測因素。

總之，雖然目前的研究尚有爭議，但基于側支循環對缺血性卒中患者重要性的普遍認知，Willis環作為腦側支循環重要的構成部分，其變異與缺血性卒中發病、復發、嚴重程度以及預后的關系值得重視和進一步的研究。借助越來越先進的血管成像技術，后續研究不僅可以更清晰、更細致地區分Willis環變異的形態，還可以對血流動力學狀態進行分析，這些研究必將促進存在Willis環變異人群缺血性卒中發病率的降低以及預后的改善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。