清熱生肌膏對乳腺癌改良根治術后急性放射性皮炎的影響*

楊文博 尹曉明 楊洪娟 吳 超 杜 強 薛紹鷗 馮娜娜 孫云川

2020年全球癌癥數據顯示,乳腺癌成為全球第一大癌癥[1]。放療是乳腺癌重要的治療方法[2],而術后放療常見的不良反應是急性放射性皮炎[3]。如果發生嚴重的放射性皮炎,不僅影響患者生活質量,而且會導致放療中斷,影響治療效果。

目前,雖然治療急性放射性皮炎的方法較多,但國內尚未形成防治指南和規范。評價急性放射性皮炎的方法有美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)的急性放射性損傷分級標準,此標準基于醫生的客觀評價,不能完全反映患者主觀感受。急性放射性皮炎反應評估量表(RISRAS)既兼顧醫生的客觀評價,亦能反映患者主觀感受,但需要患者的高度配合,臨床使用不便[4-6]。本研究采用RTOG急性放射性損傷分級標準和中醫癥狀評分,從醫生角度客觀評價皮炎程度,并通過視覺模擬評分法(VAS)評價瘙癢、疼痛[7],運用清熱生肌膏防治乳腺癌術后放療導致的急性放射性皮炎,觀察其療效及安全性,改善患者的生活質量,為臨床探尋有效的治療方法及簡便易行的評價方法,現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月—2020年10月河北省滄州中西醫結合醫院進行乳腺癌改良根治術后放療的女性患者100例,均經病理學檢查明確診斷為乳腺癌。采用投幣法隨機分為治療組50例和對照組50例。2組患者在年齡、腫瘤分期、ECOG評分等基線情況比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究方案經河北省滄州中西醫結合醫院倫理委員會審查通過。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 診斷標準采用RTOG評分標準對照射野皮膚進行皮炎分級[8]。中醫學目前多認為,放射治療與中醫燥熱之邪致病相關,放射治療后患者多表現口干、咽干、鼻腔干澀,皮膚干燥、紅斑,舌紅、少苔,脈弦細數,符合與中醫六淫燥熱之邪致病的表現,為燥熱傷陰的表現,故認為放射線為燥熱邪氣。傷于皮膚則表現為放射性皮炎[9]。

1.3 納入與排除標準納入標準:①乳腺癌改良根治術后需要放療者;②患者或其授權人簽署知情同意書;③首次接受放射治療者;④放療區域無破潰感染者;⑤年齡在18歲以上者,只限女性;⑥預計生存期在3個月以上者;⑦ECOG評分0分或1分者;⑧非過敏體質者。排除標準:①有嚴重的心、肺等重要臟器功能障礙;②妊娠或哺乳期婦女;③放療區域存在破損感染;④皮膚嚴重過敏;⑤不能配合或參加其他臨床研究。

1.4 治療方法

1.4.1 放療方法2組均采用6MV-X線調強適形放療,放療設備為Elekta Synergy醫用直線加速器,處方劑量50 Gy/2 Gy/25 f,5次/周,靶區范圍包括鎖骨上區域及胸壁區域。

1.4.2 護理方法醫護人員放療前對患者進行放療知識宣教,進行嚴格皮膚護理:保持照射區域內皮膚清潔,穿柔軟、寬松的棉質內衣;避免穿戴粗糙衣服和裝飾品,避免搔抓照射區域內皮膚,避免照射區域內皮膚直接暴露于陽光下,盡量避免汗出;照射區域內皮膚忌用膠布、酒精等刺激性藥物粘貼或涂抹,忌用粗糙布料擦拭等。

1.4.3 給藥方法2組于首次放療即給予干預治療。對照組僅給予常規護理措施。治療組常規護理措施基礎上給予清熱生肌膏均勻涂抹放療區域,無菌紗布覆蓋,涂抹范圍超出放療區域1 cm,厚度適中,2次/d,間隔6 h,并給予直至放療結束后1周。清熱生肌膏組方為:金銀花20 g,連翹20 g,蒲公英20 g,生黃芪20 g,玄參20 g,當歸15 g,冰片10 g。上述中藥飲片粉碎成細末,用凡士林調成25%膏劑,紫外線照射消毒0.5 h,密封保存備用。

1.5 觀察指標2組患者均由基線開始觀察,直至放療結束后1周,每天評估皮損變化,同一研究對象的研究過程均由同一位醫務研究人員完成。

1.5.1 皮損變化觀察并記錄患者出現急性放射性皮炎的時間,發生皮炎的程度(以皮炎發生最嚴重時的程度定為皮炎程度)以及皮損愈合情況。急性放射性皮炎分級標準[8]0級:無變化;I級:濾泡樣暗紅色斑,脫發,干性脫皮,出汗減少;II級:觸痛性或鮮紅色紅斑,片狀濕性脫皮,中度水腫;III級:皮膚皺褶以外部位融合的濕性脫皮,凹陷性水腫;IV級:潰瘍、出血、壞死。治療有效性評定標準,臨床痊愈:皮損愈合,表面光滑,膚色變淺并向正常膚色接近,疼痛消失;有效:皮損大部分愈合,邊緣有新生皮膚組織爬生,滲出減少,疼痛減輕;無效:用藥后癥狀無明顯減輕。

1.5.2 皮膚紅斑中醫癥狀積分根據放療后皮膚紅斑損傷的程度,無、輕度、中度、重度分別計為0、1、2、3分,記錄患者發生皮膚紅斑最高中醫癥狀積分[10]。

1.5.3 瘙癢 疼痛評分采用VAS評估患者瘙癢、疼痛程度,總分為 0～10 分,分數越高則瘙癢、疼痛程度越嚴重。采用正面有0和10之間游動的標尺,背面有0～10數字的視覺模擬評分尺,患者移動標尺主觀打分,醫生在尺的背面看到具體數字,精確到毫米,記錄具體評分,每周評價1次,共6次。

1.5.4 IL-6水平在治療前和治療結束1周分別檢測2組患者血清白介素6(IL-6)表達水平,觀察其變化。

1.5.5 安全性評估觀察并記錄患者治療期間出現皮膚感染、過敏等不良反應以及治療前后血常規、肝腎功能、心電圖等指標。

2 結果

2.1 急性放射性皮炎發生時間治療組發生急性放射性皮炎的時間為6～11 d,中位時間8 d,對照組發生急性放射性皮炎的時間為8～14 d,中位時間10 d,治療組發生急性放射性皮炎的時間晚于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者急性放射性皮炎時間比較

2.2 急性放射性皮炎發生程度2組比較,治療組發生急性放射性皮炎程度較對照組輕,差異有統計學意義(χ2=9.263,P<0.05)。見表3。

表3 2組患者急性放射性皮炎發生程度比較 (例,%)

2.3 放療所致皮膚紅斑情況治療組放療所致皮膚紅斑中醫癥狀評分明顯輕于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者放療所致皮膚紅斑中醫癥狀評分比較 (例,%)

2.4 放療所致瘙癢 疼痛VAS評分2組患者瘙癢評分隨著時間的推移而增加,治療組瘙癢評分從第1周的(0.15±0.09)分增加到第6周(2.42±0.10)分,對照組瘙癢評分從第1周的(0.22±0.12)分增加到第6周(3.60±0.11)分。治療組和對照組瘙癢評分估計的邊際均值分別為(1.34±0.01)分和(2.08±0.02)分,治療組較對照組可顯著降低放療所致的瘙癢(Waldχ2=1198.123,P<0.01)。見圖1。

圖1 瘙癢VAS評分

2組患者疼痛評分隨著時間推移而增加,治療組疼痛評分從第1周的(0.13±0.09)增加到第6周(2.13±0.13),對照組疼痛評分從第1周的(0.20±0.10)增加到第6周(3.13±0.11)。治療組和對照組疼痛評分估計的邊際均值分別為(1.14±0.01)和(2.08±1.74),治療組較對照組可顯著降低放療所致的疼痛(Waldχ2=1547.804,P<0.01)。見圖2。

圖2 疼痛VAS評分

2.5 皮膚損傷愈合情況2組患者放療結束1周后,治療組較對照組痊愈例數明顯多于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療急性放射性皮炎療效比較 (例,%)

2.6 IL-6治療后,2組IL-6表達水平明顯降低(P<0.01),且治療組明顯低于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 2組患者IL-6比較

2.7 安全性2組患者研究結束均未出現皮膚過敏、感染等,血常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標均未見明顯異常。

3 討論

乳腺癌改良根治術后放療是乳腺癌全程治療中的重要治療方法,其常見的不良反應是急性放射性皮炎。目前臨床中多采用西藥或中藥治療為主,西藥以三乙醇胺乳膏、重組人表皮生長因子[11,12]等應用較多,中藥多以自擬中藥制劑為主,如加味四妙勇安油外涂[13]等。急性放射性皮炎表現為皮膚干燥、汗出減少、紅斑、瘙癢、疼痛甚至潰瘍等?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩?“燥勝則干”,劉完素的《素問玄機原病式》亦云:“諸澀枯涸,干勁皴揭,皆屬于燥”,中醫認為放射線屬于燥熱邪氣,長期照射出現傷陰的表現,燥熱之邪侵于皮膚,津液耗灼而皮膚干燥,汗出減少;熱入營血,血熱交結,可見皮膚紅斑;日久燥熱邪氣致使津液耗傷可見瘙癢;血熱傷及經絡,經絡不通而灼痛。

急性放射性皮炎可歸為中醫“燒燙傷”范疇,清代吳師機在《理瀹駢文》中云: “外治之理,即內治之理,外治之藥,亦即內治之藥,所異者,法耳……凡湯丸之有效者,皆可熬膏”,《瘍科綱要》亦云:“瘡瘍為病,發見于外,外治藥尤為重要;凡輕淺之證,專恃外治,固可收全功;而危險大瘍,尤必賴外治得宜,交互為用,此瘍醫之學”。故而中醫臨床中較多采用中藥外用治療急性放射性皮炎,以清熱解毒、養陰生肌、涼血活血為法,自擬清熱生肌膏,方由金銀花、連翹、蒲公英、生黃芪、玄參、當歸、冰片組成。此方由經典方劑四妙勇安湯加減化裁而來,由內服湯劑改為外用膏劑。金銀花為瘡癰要藥,清熱解毒、消散癰腫,有顯著的抗菌消炎、抗氧化、局部鎮痛等作用[14]?！饵S帝內經素問》云:“諸痛癢瘡,皆屬于心”,連翹歸心經清心火,解毒散結消腫,為瘡家圣藥。蒲公英清熱解毒、消癰散結、清利濕熱。生黃芪生肌斂瘡、托毒外出,具有免疫調節活性,常用于治療炎癥[15]。玄參清熱涼血、滋陰解毒,直涼營血之熱。當歸養血活血、活血通脈而止痛。冰片不僅能清熱止痛、消腫生肌,且味辛走竄,具有良好的透皮作用。

本研究中治療組給予清熱生肌膏外涂聯合常規護理,對照組給予常規護理。結果顯示治療組發生急性放射性皮炎的時間顯著晚于對照組。治療組患者發生急性放射性皮炎的程度多為I級,對照組患者發生急性放射性皮炎的程度多為I級和II級,治療組發生急性放射性皮炎的程度明顯輕于對照組,且2組均未發生IV級以上嚴重皮炎,提示清熱生肌膏具有預防急性放射性皮炎的作用。本研究分別采用紅斑中醫癥狀評分及瘙癢、疼痛VAS評分進行客觀和主觀評價,減小因單一評價導致的偏差,VAS標尺操作簡便,患者根據主觀感受滑動標尺即可得出相應評分,更能充分評價患者本人真實感受。治療組放療所致皮膚紅斑最高中醫癥狀評分1～2分,無3分患者,對照組放療所致皮膚紅斑最高中醫癥狀評分1～3分均有,以2分、3分為主,出現重度紅斑,清熱生肌膏能明顯減輕發生紅斑的程度,具有一定防治皮炎的作用。放療過程中2組患者瘙癢、疼痛VAS評分均隨著時間的推移而增加,結果分析治療組得分均低于對照組,可顯著降低放療所致的瘙癢、疼痛,能明顯改善患者主觀不適。無論是主觀或是客觀評價治療效果,治療組均優于對照組,能明顯改善患者的生活質量。2組患者于放療結束后1周進行療效評價,治療組痊愈例數明顯多于對照組,清熱生肌膏具有治療急性放射性皮炎的作用。

IL-6是由活化T細胞、B細胞以及巨噬細胞分泌的促炎性因子,具有促進巨噬細胞和T細胞分化,誘導急性時相關反應蛋白產生等作用。放射線可刺激表皮角質細胞和朗格漢斯細胞的信號傳導通路,上調部分細胞因子,可促進炎性細胞的浸潤、聚集和釋放炎性介質,從而影響皮膚細胞中IL-6等白細胞介素家族,促進炎癥反應的發生。研究表明,IL-6在皮膚感染、燒傷及放射性皮炎方面有重要應用價值[16-18]。治療組治療后IL-6較治療前表達水平明顯降低,也明顯低于對照組治療后水平,其機制可能為抑制炎性細胞因子釋放,減輕皮炎發生程度,2組患者研究結束時均未出現皮膚過敏、感染等嚴重并發癥,且安全性較好。

綜上所述,清熱生肌膏具有一定的防治急性放射性皮炎的作用,延緩皮炎發生及降低皮炎程度,能夠改善患者生活質量,今后研究工作中,將進一步開展動物試驗研究,進一步深入探索防治作用機制。