自擬水陸二仙丹聯合嗎替麥考酚酯治療兒童難治性腎病綜合征臨床觀察*

齊莎莎 孟凡威 張國偉 張旭亞

難治性腎病綜合征(RNS)系指確診腎病綜合征后給予足量激素治療,病情未能緩解而出現激素依賴、頻繁復發等不良情況,使得臨床治療難度變大[1]。兒童作為此疾病的常見患病群體,如不能采取及時有效的治療方案,可嚴重損害腎功能,進展為終末期腎病,不利于患兒生長發育[2]。目前,對兒童RNS的治療多采用藥物治療,常聯合使用激素、免疫抑制劑等[3]。近些年有研究證實嗎替麥考酚酯治療兒童RNS有效[4,5]。嗎替麥考酚酯為麥考酚酸的酯類前藥,屬于免疫抑制劑,其治療兒童RNS的有效性是毋庸置疑的[6]。盡管激素、免疫抑制劑等聯合治療兒童RNS有效,但長期用藥往往伴隨明顯不良作用,因此,亟需優化用藥方案。中醫學將此病歸為“水腫”等范疇,以中醫藥輔助治療兒童RNS能彌補單純西醫用藥方案的不足,提高用藥安全性、減輕病情[7]。針對脾腎陽虛型兒童RNS的病機特點,宜秉遵循健脾益腎、溫陽利水的治則,故該研究擬以水陸二仙丹輔助治療脾腎陽虛型兒童RNS。水陸二仙丹出自《洪氏集驗方》,本方藥僅二味(芡實、金櫻子),二藥協同能健脾固腎。水陸二仙丹輔助治療脾腎陽虛型兒童RNS主攻其脾腎虧虛的根本病機。本研究觀察了水陸二仙丹聯合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年3月—2022年3月河南大學附屬第一醫院收治的脾腎陽虛型RNS患兒80例,按照隨機數字表法分為對照組與研究組各40例。對照組男27例,女13例;年齡3～14歲,平均(9.27±2.26)歲;病理類型屬于激素依賴型4例、激素耐藥型12例、頻繁復發型24例。研究組男30例,女10例;年齡3～14歲,平均(8.91±2.19)歲;病理類型屬于激素依賴型6例、激素耐藥型13例、頻繁復發型21例。比較2組的性別、年齡、病理類型等一般資料,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已通過醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準西醫診斷標準:依據《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[8]。中醫辨證分型診斷標準:依據《中醫內科常見病診療指南:西醫疾病部分》[9]中脾腎陽虛型RNS的診斷標準,主癥見畏寒肢冷、腰膝酸軟、面身浮腫、食少納呆;次癥見面色晄白、神疲乏力、夜尿清長、大便溏稀,舌脈象見舌淡有齒痕、脈沉弱。主癥2項加次癥2項,再結合舌脈象即可診斷。

1.3 納入與排除標準納入標準:①確診RNS;②年齡3～14歲;③患兒監護人知情同意。排除標準:①對研究涉及藥物存在用藥禁忌;②精神障礙;③泌尿生殖系統畸形;④腎腫瘤、結核。

1.4 方法2組均給予潑尼松片(河南潤弘制藥股份有限公司,國藥準字H41020342,規格:5 mg)、他克莫司膠囊(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20083039,規格:1 mg)等治療誘導尿蛋白轉陰。對照組:在誘導尿蛋白轉陰后疊加嗎替麥考酚酯(海南先聲藥業有限公司,國藥準字H20213150,規格:0.25 g)維持治療,持續1年。①潑尼松片遵循“起始足量、逐漸減量、長期維持”的用藥原則,直至減?；蜃钚∮行┝靠诜S持用藥;②他克莫司膠囊遵循“逐漸減量”的用藥原則,直至減停;③嗎替麥考酚酯20 mg/(kg·d)。研究組在對照組基礎上加用水陸二仙丹,持續1年,水陸二仙丹由河南大學第一附屬醫院藥劑科負責配制,芡實與金櫻子按照1∶1的比例配伍,研磨成粉末狀,再熬制成膏,拌和制成丸。6 g/次,2次/d,鹽湯送服。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效依據《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[8],完全緩解:血生化、尿檢查完全正常;部分緩解:晨尿蛋白+或++、水腫消失、血清白蛋白>25 g/L;未緩解:晨尿蛋白+++及以上?？傆行?(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

1.5.2 中醫證候療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10],臨床痊愈:中醫癥狀總積分減少≥95%;顯效:95%>中醫癥狀總積分減少≥70%;有效:>70%中醫癥狀總積分減少≥30%;無效:中醫證候積分減少<30%?？傆行?(臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5.3 中醫癥狀積分主癥按照程度分為無、輕、中、重,分別記以0、2、4、6分;次癥按照程度分為無、輕、中、重,分別記以0、1、2、3分;舌脈象按照是否好轉記以0、3分,將主癥、次癥、舌脈象得分相加得出總積分。

1.5.4 腎功能治療前后,空腹抽肘靜脈血3 ml,3000 r/min離心10 min,分離血清,利用全自動生化分析儀(AU640,日本Olympus)檢測血肌酐、尿素氮、白蛋白;同時收集24 h尿液,利用尿液分析儀(KNF-100,購自揚州市凱達醫療設備有限公司)測定24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)。

1.5.5 血脂指標治療前后,利用全自動生化分析儀(AU640,日本Olympus)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。

1.5.6 炎癥指標治療前后,空腹抽肘靜脈血3 ml,3000 r/min離心10 min,分離血清,以酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素(IL)-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.6 統計學方法數據分析使用SPSS 23.0軟件進行。服從正態分布的計量資料用均數±標準差表示,行t檢驗;計數資料用率(%)表示,行卡方檢驗;等級資料用率(%)表示,采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效研究組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 中醫證候療效研究組中醫證候療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫證候療效比較 (例,%)

2.3 中醫癥狀積分治療后,2組的中醫癥狀積分低于治療前(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者中醫癥狀積分比較 (分,

2.4 血肌酐 尿素氮 白蛋白 24 h-UTP治療后,2組的血肌酐、尿素氮、24 h-UTP低于治療前(P<0.05),白蛋白高于治療前(P<0.05),且研究組的血肌酐、尿素氮、24 h-UTP低于對照組(P<0.05),白蛋白高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血肌酐 尿素氮 白蛋白 24 h-UTP比較 (例,

2.5 血脂指標治療后,2組的TC、TG低于治療前(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者血脂指標比較

2.6 炎癥指標治療后,2組的IL-6、IL-17、TNF-α低于治療前(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者炎癥指標比較

3 討論

中醫學依RNS的典型癥狀等,可將其歸為“水腫、虛勞”等范疇?；诠糯t家對兒童RNS的認識與治療經驗,可明確其病因與臟腑虛損有關。兒童先天稟賦不足,邪氣乘虛侵襲,則衛外藩籬不固?！吨T病源候論·水病諸侯》載:“水腫無不由脾腎虛所為,脾腎虛則水妄行,盈溢皮膚而令身體腫滿”?！毒霸廊珪つ[脹》記:“凡水腫等證,乃肺、脾、腎三臟相干之病。蓋水為至陰,故其本在腎……水唯畏土,故其制在脾”。結合這些醫籍可進一步明確其病機關鍵在于脾腎陽虛,臨床治療宜謹守病機,遵循健脾益腎、溫陽利水之治則,遂提出水陸二仙丹輔助治療脾腎陽虛型兒童RNS。

水陸二仙丹出自《洪氏集驗方》,金櫻子長于山上,芡實生長在水中。因二者的生長環境不同,故名水陸二仙丹。金櫻子首載于《蜀本草》,“性平、味酸澀,歸腎、膀胱、大腸經”?！夺t學入門》言:“金櫻子,燥脾益腎止遺精,和血調臟治痢瀉……療脾瀉下痢,止小便利,澀精氣,久服養精益腎,調和五臟”,證實此味中藥有益腎作用,故適用于腎臟疾病治療。芡實首載于《神農本草經》,“味甘、澀、平,歸腎、脾經”,《本草從新》稱:“補脾固腎,助氣澀精。治夢遺滑精,解暑熱酒毒,療帶濁泄瀉,小便不禁”?？隙舜宋吨兴幍难a脾固腎之功。本研究結果提示了水陸二仙丹聯合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS可提升臨床療效、中醫證候療效,減輕中醫癥狀。兩藥配伍合法有制,協同能健脾固腎,正投脾腎陽虛型兒童RNS的病機特點,可顯著提高脾腎陽虛型兒童RNS臨床治療的精準性,故能獲佳效。此外,兩味中藥藥性平和,能長期使用,緩緩調補。

RNS的典型癥狀為“三高一低”,即大量高蛋白尿、高脂血癥、高度水腫、低蛋白血癥[11]。本研究結果發現水陸二仙丹聯合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS,可調節血肌酐、尿素氮、白蛋白、24 h-UTP與血脂紊亂。猜測可能是由于水陸二仙丹治療脾腎陽虛型兒童RNS堅持治病求本,從病因入手,金櫻子、芡實兩味中藥配伍能起到健脾固腎之功,故能改善腎功能,使其正常運行。程金生等[12]發現金櫻子多糖能調節血脂紊亂,具有降血脂作用。槲皮素是中藥金櫻子的重要有效成分,張明康等[13]通過動物實驗研究發現槲皮素能減輕腎損傷,起到腎臟保護作用。

炎癥反應是兒童RNS發生、病情進展的另一重要機制。本研究通過觀察2組治療前后的部分炎癥指標的血清水平變化,證實水陸二仙丹聯合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS,確能減輕炎癥反應。一項動物實驗研究發現,金櫻子乙醇提取物對系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎臟損傷具有保護作用,這種作用可能通過抑制NLRP3炎性小體通路,進而抑制通路介導的促炎性因子表達,有效緩解腎損傷[14]。朱煜冬[15]研究表明,芡實超微粉的重要活性成分多酚類等能減輕2型糖尿病小鼠的炎癥反應,有效調節PI3K/AKT/mTOR信號轉導通路,進而保護糖尿病誘發的糖尿病腎病下的腎臟結構和功能。由此可見,抑制炎癥反應或為水陸二仙丹治療脾腎陽虛型兒童RNS的作用機制之一。

綜上所述,水陸二仙丹聯合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS可提升臨床療效、中醫證候療效,改善腎功能與血脂紊亂,減輕中醫癥狀、炎癥反應。因研究條件與人力的限制,本研究納入兒童RNS病案僅80例,樣本量較小,且未能進行安全性評價及長期隨訪,在今后的研究中應通過開展大樣本量、長隨訪周期、多中心的前瞻性研究,進一步分析水陸二仙丹聯合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS的有效性與作用機制,為中醫藥治療脾腎陽虛型兒童RNS提供理論依據,也為將來采用中西醫結合方法治療兒童RNS的其他證型提供參考。