原發性膽囊副神經節瘤1例報告并文獻復習

盧永帆，盧鐵成，魏杰，潘浩宇，尹亞剛，王定新

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2. 甘肅省天水市第一人民醫院 普通外科，甘肅 天水 741000）

方法：回顧性分析收治的1 例PGP 患者的臨床資料，結合國內外相關文獻，探討該病的臨床特點、診斷和治療方法。

結果：患者為35 歲女性，因上腹部疼痛5 d 入院，腹部彩超提示膽囊內有一大小約2.6 cm×2.0 cm 異常強回聲，呈乳頭狀，基底較寬，無蒂，后方無聲影，改變體位不移動，考慮腺瘤。腹部CT 平掃顯示膽囊底部等密度軟組織腫塊影，增強CT 顯示膽囊底部類圓形、邊界清楚的軟組織腫塊，未侵及漿膜層，動脈期明顯強化，三期強化程度等同于血管強化，考慮膽囊占位性病變，性質待排。于全麻下行腹腔鏡下膽囊切除，術中快速冷凍切片考慮神經內分泌腫瘤，術后病理提示為PGP。定期隨訪1 年，未見腫瘤復發和轉移，目前繼續隨訪中。

結論：PGP 是一種具有潛在復發和轉移特性的良性腫瘤，該病罕見且缺乏典型的臨床表現及影像學特征，術前易誤診。雖然腹部增強CT 顯示早期顯著和持續增強的病變對診斷有一定幫助，但缺乏特異性，最終確診需依靠病理和免疫組化。手術切除是治療該疾病的首選方法，對局限于膽囊腔內、未侵及漿膜層及周圍其他臟器組織的PGL，僅行膽囊切除即可獲得較滿意的效果，術后應定期隨訪觀察。

副神經節瘤（paraganglioma，PGL） 是一種罕見的神經內分泌腫瘤，產生于沿身體軸線分布的副神經節組織。PGL 最常見的部位是腎上腺髓質，定義為嗜鉻細胞瘤，腎上腺外最常見的部位是頸動脈體，腹膜后、頭部、鼻竇、膀胱也有報道，但原發性膽囊副神經節瘤（primary gallbladder paraganglioma，PGP） 罕見，迄今為止國內外文獻報道不足30 例。本文報告天水市第一人民醫院收治的1 例PGP 案例，并根據國內外文獻對該病臨床特點、診治方法進行總結。

1 病例報告

患者 女，35 歲，因“上腹部疼痛5 d”于2022 年11 月12 日入院。既往體健，無特殊疾病史。查體：全身皮膚、鞏膜未見黃染，腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，右上腹輕度壓痛，無反跳痛及肌緊張，未觸及明顯包塊，Murphy 征陰性。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶175.9 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶111.6 U/L，血清膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶均正常；腫瘤標志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原19-9（CA19-9）均正常；血常規：白細胞2.49×109/L，血小板82×109/L。腹部超聲：膽囊內有一大小約2.6 cm×2.0 cm 異常強回聲，呈乳頭狀，基底較寬，無蒂，后方無聲影，改變體位不移動，考慮腺瘤。腹部CT 平掃顯示膽囊底部等密度軟組織腫塊影（圖1A），增強CT 顯示膽囊底部類圓形、邊界清楚的軟組織腫塊，未侵及漿膜層，動脈期明顯強化，三期強化程度等同于血管強化，供血動脈來源于膽囊動脈終末分支，引流靜脈可疑門靜脈，膽囊內見結節狀高密度灶（圖1B-D）。

圖1 腹部平掃+增強CT圖像

初步診斷考慮膽囊腫瘤、膽囊結石伴慢性膽囊炎，擬行腹腔鏡下膽囊切除+術中快速冷凍切片檢查，備膽囊癌根治性切除。術中見膽囊與大網膜輕度粘連，膽囊底部見一直徑約2.5 cm 腫瘤，腫瘤未侵及漿膜層，與膽囊正常組織分界清楚，與肝組織分界清楚，腫瘤有單獨供血血管，分離可見供血血管為膽囊動脈、右肝動脈終末分支。解剖出膽囊管、肝總管、膽囊動脈，充分顯露肝下緣后，近肝總管離斷膽囊管，取膽囊管殘端組織送快速病理檢查，隨后將膽囊完整切除，置入標本袋后取出送檢。惡性者如為原位癌（Tis）或侵犯黏膜固有層（T1a） 則手術結束，如侵犯肌層（T1b）或以上行開腹膽囊癌根治術。解剖標本肉眼見：膽囊8 cm×3 cm，壁厚0.3 cm，漿膜面光滑，腔內有2 枚直徑約0.5 cm 結石，膽囊底部黏膜面見一大小2.5 cm×2 cm×2 cm 的腫物，切面灰紅，質中等，與正常膽囊組織分界清楚，局限于黏膜下層，未侵及漿膜層。術中快速病理考慮神經內分泌腫瘤，待石蠟切片充分取材后進一步明確，膽囊管殘端組織切緣陰性，建議先按良性腫瘤處理，故結束手術。術后病理：鏡下見瘤細胞多邊形，呈腺泡樣、巢狀分布，核分裂象罕見，間質纖維組織增生（圖2A-B）。免疫組化：簇分化抗原56 （CD56） 陽性（圖2C），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）陽性（圖2D），S-100 陽性（圖2E），突觸素（synaptophysin，Syn） 陽性（圖2F），神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）陽性，vimentin 陽性，CK、CD117、HMB45 均為陰性，Melan-A 散在陽性，CD34 顯示血管，增殖指數Ki-67（陽性細胞＜1%）。病理診斷：PGP。術后隨訪1 年，一般情況良好，無復發及轉移灶。

2 文獻復習及討論

PGL 是一種源自神經嵴外胚層的罕見神經內分泌腫瘤。2022 年世界衛生組織關于PGL 的新分類認為PGL 可以源于交感神經鏈也可源于副交感神經鏈，典型交感神經腎上腺內PGL 稱為嗜鉻細胞瘤，腎上腺外交感神經組織相關的腫瘤被認為是PGL[1]，其發病率為0.6～0.7 例/10 萬[2]。PGL 常見于頸動脈體部或頸靜脈球部、縱隔、腎上腺、腹膜后等有副神經節聚集的部位，偶見于膀胱、前列腺和馬尾，發生在膽囊的PGL 臨床上極為罕見，首例PGP 由Miller 等[3-4]于1972 年報道，PGP 一般多見于中年女性，發病部位常為單一病灶，可發生在膽囊任何部位[5-6]。根據腫瘤分泌兒茶酚胺的水平分為功能性PGL 和非功能性PGL，功能性PGL 兒茶酚胺水平通常比正常水平高4 倍，出現特征性癥狀，如持續性或陣發性高血壓，發作性頭痛、心悸、多汗三聯征[7-8]。非功能性PGL 可表現為伴有或不伴有腹痛的腹部腫塊，但大多數是在影像檢查中偶然發現的[9]。本例患者沒有表現出與功能性PGL 相關的典型癥狀，如陣發性或持續性高血壓，僅表現為右上腹疼痛，考慮為非功能性PGL，其臨床表現缺乏特異性。

對可疑PGL 的檢查應包括生化檢查，首選血漿游離或尿液甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素，以排除功能性PGL。PGL 影像學特征通常與三維計算機斷層掃描（CT）上均勻或不均勻的軟組織腫塊相似，腫瘤內常有壞死、出血或鈣化。由于腫瘤內含有豐富的血竇，在CT 上看起來與血管瘤相似，動脈期明顯強化，靜脈期和延遲期持續強化；轉移性PGL 瘤體較大、密度不均勻、外形不規則、可有周圍組織浸潤或遠處非嗜鉻組織轉移[10]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上，T1 加權像呈低或等信號的團塊狀病灶，T2 加權像呈高低混雜信號，在富血供的高信號腫瘤背景下流空血管呈多發點狀低信號，即“鹽-胡椒征”的特征性表現[11-12]。本例患者腹部增強CT顯示腫瘤在動脈期連續強化，靜脈期也觀察到連續強化，這與Xia 等[4]報道的1 例PGP 相似。通過影像學檢查區分PGP 與其他膽囊疾病是困難的，如果沒有病理檢查很難對這種疾病做出準確的診斷。組織學上，腫瘤由排列成索狀或巢狀的主細胞和圍繞其周圍的扁平狀支持細胞組成[13]。神經內分泌標志物如NSE、CgA、Syn 是主細胞的敏感標記物，S-100 蛋白是支持細胞標記物[14-15]。特征性免疫組織化學譜Syn、CgA、NSE 和S-100 陽性，細胞角蛋白陰性有助于明確診斷[3]。在本病例中，PGL 被良好包裹，特征性免疫組化呈陽性反應，未見血管浸潤、組織壞死和浸潤性生長。

與大多數腫瘤不同，沒有分子、細胞或組織學標志物可用于確定PGL 是否為惡性，唯一能依靠的是在腫瘤生長期有無明確的浸潤和轉移[16-17]。自2017 年世界衛生組織神經內分泌腫瘤分類以來，PGL 不再被歸類為惡性或良性，而是轉移性或非轉移性。PGL 常見的轉移部位是局部淋巴結、骨、肝和肺[18]。沒有可靠的特征可以確定病變的轉移潛力，即使是非轉移性PGL 也可能通過壓迫或侵襲鄰近結構而影響患者的發病率或病死率。值得注意的是，15%～35%的腎上腺外PGL 和10%的嗜鉻細胞瘤可能具有轉移潛能[19]。研究[20]顯示，轉移性疾病患者的5 年生存率約為50%。

PGL 的發生與致病基因突變有關，目前已知有20 多個易感基因，最常見的是琥珀酸脫氫酶（SDH）的突變，其中編碼SDH 亞單位D（SDHD）的突變最常見，編碼SDH 亞單位B（SDHB）的突變最具侵襲性[21-22]。研究[23]發現，SDHB 突變的患者發生復發和轉移的風險更高。在腫瘤組織中行SDH 亞型基因的免疫組化染色可檢測是否有SDH亞型胚系突變，如SDHB 染色陰性的PGL 患者術后密切隨訪，每年至少復查1 次，有基因突變、轉移性PGL 患者應3～6 個月隨訪1 次，對其直系親屬應檢測基因和定期檢查[10,24]。研究[25]發現，端粒酶激活機制（人類端粒酶逆轉錄酶啟動子突變/超甲基化/拷貝數增加或染色體重排）的評估和轉錄調控因子突變的篩查可以識別潛在的轉移性PGL，特別是在進展風險高的腫瘤中。在本病例報告中，患者無類似疾病家族史，未觀察到復發或轉移，但需要長期隨訪。

PGP 相對罕見，且臨床表現及影像學缺乏特異性，需與膽囊息肉、腫塊型膽囊癌等鑒別。膽囊息肉小而多發，病變最大直徑＞1 cm。腫塊型膽囊癌也可表現為不均勻高強化軟組織腫塊，常伴有壞死，膽囊形態發生改變，膽囊壁增厚或受侵，但其強化程度明顯低于PGP[26]。常規超聲或內鏡超聲引導下細胞學穿刺病理活檢可鑒別病變性質，但要注意取材位置等因素可能影響穿刺結果的準確性[27-28]。手術切除是大多數局部PGL 的首選治療方法，也是唯一可能治愈的治療方式[29]。對直徑＜6 cm、非侵襲性腫瘤可行腹腔鏡微創手術，直徑＞6 cm 或與周圍臟器、大血管粘連，具有高進展風險的腫瘤行開放式手術[30-31]。手術的目的是實現腫瘤的完全切除而不破裂，必要時包括整塊切除鄰近的浸潤器官。術后可加以化療、放射性核素治療及靶向治療等。本例患者腫瘤局限于黏膜下層，未侵及周圍組織，僅行腹腔鏡下膽囊切除，術后隨訪1 年，未見腫瘤復發及轉移灶，效果良好。

綜上，PGP 是一種比較罕見的腫瘤，絕大多數是單發、無功能的良性腫瘤，多在膽囊切除術后意外發現。對于腹部增強CT 早期顯著和持續增強的病變需保持高度警惕。術后病理、免疫組化和致病基因的檢測對PGP 診斷和預后至關重要。手術切除是首選治療方法，結合本例患者，對局限于膽囊腔內、未侵及漿膜層及周圍其他臟器組織的PGP，僅行膽囊切除即可獲得較滿意的效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：盧永帆負責病例資料分析及文章的撰寫；盧鐵成、魏杰負責病例資料收集，協助修稿；潘浩宇、尹亞剛負責整理文獻；王定新負責修改論文并參與最后定稿。