分子分型在腫塊型及非腫塊型乳腺癌中的差異及其與X線征像關系研究

張文婷 姚遠 周煒根

乳腺癌分子分型是治療方案選擇、預后評估的重要考量指標[1,2]?；诿庖呓M織化學的分子分型方法最為常用[3,4]。乳腺X線攝影是乳腺癌診斷的重要方法，影像特征可能與免疫組化指標表達、分子分型相關[5～8]，具有預測乳腺癌分子分型的潛力。腫塊型和非腫塊型乳腺癌在病灶形態學特征上存在顯著差異，可能也存在分子分型上的差異。本研究旨在研究這兩種類型乳腺癌在臨床和分子分型上的差異，并分析X線征象與分子分型之間的關系，為治療和預后評估提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月至2021年6 月于嘉興市婦幼保健院術前行乳腺X 線攝影并經手術病理證實為乳腺癌的女性患者資料。納入標準為：①臨床資料完整、影像質量合格；②乳腺X線檢查前未接受穿刺或放化療等干預措施。排除標準為：①合并其他惡性腫瘤或有惡性腫瘤（含乳腺癌）既往史；②有病灶同側乳房既往手術史；③雙側乳腺均有癌灶；④多發腫塊。根據納入排除標準，共納入患者411 例，剔除乳內未見明顯病灶者39 例，共372 例。

1.2 方法

1.2.1 乳腺X線攝影檢查及診斷方法 使用Hologic Selenia乳腺X線攝影機（由美國豪洛捷公司生產）攝片。體位為雙側乳腺頭尾位和內外側斜位，按需增加體位或行病灶點壓放大攝影。兩位資深的乳腺影像診斷的醫生在不知曉原始診斷報告及病理結果的情況下分別閱片后協商，參照美國放射學會乳腺影像報告及數據系統BI-RADS 分類第5版，評估腺體構成、病灶特點及伴隨征象等[9]后給出病灶BI-RADS 分級。腫塊型：病灶為腫塊伴或不伴其他征象，并細分為單純腫塊型和非單純腫塊型；非腫塊型：病灶無三維占位效應，僅表現為鈣化、結構扭曲、結構不對稱中的一種或多種征象。

1.2.2 常規病理、免疫組化及分子分型判斷標準 組織切片采用蘇木精-伊紅染色，由2位從事婦科病理學的資深醫師依據第五版WHO 乳腺腫瘤分類標準[10]進行病理診斷。免疫組化指標包括雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、細胞增殖相關抗原Ki67、表皮生長因子受體、角蛋白5/6等。HER-2 顯示為++者，采用熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，FISH）進一步檢測確定是否為HER-2 陽性[3,11]?；诿庖呓M織化學染色的乳腺癌分子分型可以分為Luminal A 型、Luminal B型、Luminal HER-2型、HER-2過表達型、TNBC型[3,4]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件分析。計量資料兩組比較采用獨立樣本t檢驗，分類資料兩組比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。多組間比較采用事后檢驗，以調整后的標準化殘差評價差異。設P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 根據乳腺影像診斷醫師閱片結果，將患者分為腫塊型組210 例和非腫塊型組162 例。兩組患者臨床及病理資料比較見表1。

表1 兩組臨床及病理資料比較

由表1可見，兩組患者年齡、組織學分型比較，差異有統計學意義（t=5.01，χ2=50.13，P均＜0.05），兩組患者組織學分級和淋巴結轉移比較，差異無統計學意義（χ2分別=4.09、3.22，P均＞0.05）。

2.2 兩組患者分子分型比較見表2

表2 兩組患者分子分型比較/例（%）

由表2可見，兩組患者分子分型比較，差異有統計學意義（χ2=12.08，P＜0.05）。Luminal B型多見于腫塊型組，Luminal HER-2 型多見于非腫塊型組（P＜0.05）。

2.3 依據是否伴隨其他乳內征象，將腫塊型組分為單純腫塊型及非單純腫塊型組。腫塊型組兩亞組的分子分型比較見表3。

表3 腫塊型組亞組的分子分型比較

由表3可見，兩亞組的分子分型比較，差異有統計學意義（χ2=14.08，P＜0.05）。兩兩比較顯示，Luminal B型相對更多見于單純腫塊組，HER-2過表達型相對更多見于非單純腫塊型組，TNBC 相對多見于單純腫塊型組（P＜0.05）。

2.4 不同分子分型的腫塊型乳腺癌影像特征見表4

表4 不同分子分型的腫塊型乳腺癌影像特征/例

由表4 可見，不同分子分型的腫塊型乳腺癌的腫塊邊緣形態、腫塊最大徑、伴發不對稱的比例有差異（P＜0.05），其中Luminal B型與HER-2過表達型組伴發不對稱的比例有差異（P＜0.05）。

2.5 不同分子分型的非腫塊型乳腺癌影像特征見表5

表5 不同分子分型的非腫塊型乳腺癌影像特征/例

由表5 可見，不同分子分型的非腫塊型乳腺癌結構扭曲、鈣化發生率、鈣化形態有差異（P＜0.05），Luminal A型相對于HER-2過表達型更易出現結構扭曲（P＜0.05）。

3 討論

乳腺癌病灶依據X線征象可分為腫塊型及非腫塊型。非腫塊型乳腺癌患者相較于腫塊型更年輕化。腫塊型多為浸潤性癌，非腫塊型非浸潤性癌比例高于腫塊型。原因可能是非浸潤性病灶隨年齡（時間）增加逐漸侵犯周圍形成浸潤性癌，也可能提示不同年齡的病理類型差異[12]。病灶形態學特點符合病理特點，腫塊有三維占位效應，對周圍結構壓迫或浸潤，因此多為浸潤性癌。非腫塊病灶占位效應不明確，尤其是線樣、節段樣分布的病灶可提示導管分布的非浸潤性特征。

腫塊型和非種塊型乳腺癌病灶分子分型有差異。Luminal B 型在腫塊型中較多，Luminal HER-2 型多見于非腫塊型。Luminal B型為ER陽性。ER 在正常乳腺組織表達，癌組織表達ER 時提示分化更好、內分泌治療有效，預后較好。Luminal HER-2型中HER-2高表達。HER-2陽性提示腫瘤侵襲生長，預后較差，內分泌治療反應降低，但可用HER-2 靶向治療。因此，推測腫塊型患者總體預后可能較非腫塊型患者更佳。亞組分析顯示，高表達HER-2 的分子亞型更傾向于表現為非單純腫塊。部分研究[5，13，14]分析ER 陽性者多為非鈣化性腫塊，HER-2陽性多為可疑惡性鈣化伴腫塊/非對稱致密/結構扭曲，本研究與之相符。

分析腫塊型和非腫塊型乳腺癌的影像特征與分子分型的關系，結果發現：①腫塊型乳腺癌中：Luminal HER-2 型、HER-2 過表達型、TNBC 相較于Luminal B 組伴發不對稱比例較高。惡性不對稱病理基礎可能為癌細胞沿導管浸潤，無明顯占位效應；或由于周邊豐富腺體的遮蓋，無法分辨明確的腫塊結構[15]。Wessam 等[16]證明當不對稱（尤其局灶性不對稱）伴發可疑征象如腫塊、鈣化、結構扭曲等，更傾向于惡性判斷。②非腫塊型乳腺癌中：Luminal A型相對于HER-2過表達型更易出現結構扭曲。這一發現與張德生等[17]及歐陽晨雨等[18]研究結論基本一致。然而王星等[19]報道了相反的結論，即結構扭曲征象在HER-2過表達型中占比更高，推測可能是由于各項研究中結構扭曲的例數較少，因此需要更大樣本的探索。上述研究的共識為惡性結構扭曲征像的出現預示局部侵襲性增加[20，21]。另外高HER-2 過表達的分子類型的鈣化病灶發生率相對高，且可能更傾向于惡性形態，該結論與部分研究[22，23]有相符之處。

綜上所述，腫塊型及非腫塊性乳腺癌好發年齡及組織學類型不同，分子分型有差異，部分X線特征如腫塊伴隨不對稱、結構扭曲及鈣化發生、鈣化形態等與分子分型有關。本研究具有局限性，由于所納入的部分乳腺癌分子類型如TNBC樣本數較少，使統計的精度有所下降，需要大樣本進一步探索及證實。