加味痛瀉要方治療腹瀉型腸易激綜合征肝郁脾虛證的臨床療效觀察

沈正寅， 單靜怡， 朱凌宇

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院脾胃病科，上海 200032）

腹瀉型腸易激綜合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）是一種常見的功能性胃腸病，為腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）的亞型之一，臨床表現為慢性及反復發作的腹瀉，以及伴有與排便相關的腹痛。全球范圍內的IBS患者中，IBS-D亞型占比為23.4%，而在我國廣東地區IBS 患者中約74.1%為IBS-D[1]，是我國最常見的亞型。傳統的病原學概念關注腸道運動異常、內臟感覺異常、腦-腸相互作用及心理壓力等因素，現在認為腸道免疫系統的激活、腸道滲透性的改變以及腸道微生物菌群的改變也可能是導致IBS的重要因素[2]。

中醫認為，IBS-D 屬“腹痛”“泄瀉”范疇，其病位在腸，發病主臟在脾，與肝、腎等相關。有關其病因病機，《黃帝內經·素問》曰：“清氣在下，則生飧泄”[3]，若因飲食不節、情志失調、外邪內侵、勞役稟賦之患，加之脾胃虛弱，脾運失司，清陽不升，則可發為泄瀉。明代李梴在《醫學入門》中言：“腹中之痛，稱為肝氣……木郁不達，風木沖擊而賊脾土，則痛于臍下”[4]；而明代吳昆在《醫方考》中云：“瀉責之于脾，痛責之于肝，肝責之實，脾責之虛，脾虛肝實，故令痛瀉”[5]，其描述符合IBS-D 典型的痛瀉之癥。由此可見，肝脾二臟及情志因素為本病致病的關鍵，也是本病區別于其他腹瀉病癥之處。沈淑華等[6]通過回顧近二十余年的文獻，分析IBS-D 的中醫證型與證候要素分布情況，發現肝脾不和是IBS-D發病的基本環節，而隨著IBS-D 證候的動態變化，會逐步演變為脾腎陽虛、脾虛濕盛等證型。在治療方面，IBS-D主要以祛濕化濕為綱，在此基礎上醫者們開辟了從肝脾論治、從肝脾腎同調論治、從情志論治、從風論治等不同治法思想?！赌c易激綜合征中醫診療專家共識意見（2017）》[7]中提出，IBS-D屬肝郁脾虛證者治以痛瀉要方，根據其組方來看，該方兼有疏肝、理氣、燥濕、健脾的功效，但對于治療肝郁脾虛型泄瀉患者而言，加用健脾化濕藥物或許能夠產生更好的療效。為此，本研究在痛要要方的基礎上加大健脾、祛濕之力，組成加味痛瀉要方，并采用隨機對照方法，客觀評價該方治療IBS-D 肝郁脾虛證的臨床療效?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2023年2月～2023年5月上海中醫藥大學附屬龍華醫院門診收治的60例IBS-D肝郁脾虛證患者為研究對象，根據就診先后順序，采用隨機數字表法將60 例患者隨機分為治療組和對照組，每組各30 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過上海中醫藥大學附屬龍華醫院倫理委員會的審核批準（批準號：2023-LHXS-105號）。

1.2 診斷標準

1. 2. 1 西醫診斷標準 參照羅馬Ⅳ功能性胃腸?。耗c-腦互動異常（第2 卷，中文翻譯版）及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中有關IBS的診斷標準，且患者的糞便特征符合腹瀉型。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《腸易激綜合征中醫診療專家共識意見（2017）》[7]中肝郁脾虛證的辨證標準。

1. 3 納入標準 ①符合IBS-D 的西醫診斷標準（羅馬Ⅳ標準）；②符合肝郁脾虛證的中醫辨證標準；③年齡18～75 歲之間，性別不限；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①經檢查證實為感染性腹瀉、炎癥性腸病、寄生蟲感染、結直腸腫瘤、吸收不良綜合征、乳糖不耐受（結合病史）以及其他系統性疾病等引起的腹痛腹瀉患者；②合并嚴重循環系統、呼吸系統、造血系統、內分泌系統疾病或惡性腫瘤的患者；③精神病患者；④有臨床意義的肝腎功能異常（相關指標大于正常值1.5倍）或心電圖（ECG）異常的患者；⑤妊娠或準備妊娠以及哺乳期婦女；⑥過敏體質，或對多種藥物和食物過敏，或已知對本研究所用藥物及成分過敏的患者；⑦懷疑或確有酒精、藥物濫用史的患者；⑧中、重度抑郁或焦慮狀態[抑郁自評量表（SDS）評分≥63 分或漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14 分]，或認知功能障礙，不能給予充分知情同意的患者；⑨近2周內使用過治療IBS-D的藥物，或近1個月內參加其他臨床試驗的患者；⑩存在其他研究者認為不適合入選因素的患者。

1.5 治療方法

1. 5. 1 對照組 給予匹維溴銨片口服治療。用法：匹維溴銨片（得舒特，法國Abbott Healthcare SAS生產，批準文號：國藥準字H20120127；規格50 mg/片），口服，每天3 次，每次1 片。療程為4 周。

1.5.2 治療組 給予加味痛瀉要方治療。方藥組成：炒白術15 g、炒白芍12 g、陳皮9 g、防風6 g、黨參9 g、淮山藥15 g、茯苓15 g、厚樸6 g、葛根12 g、桔梗6 g、藿香9 g、扁豆花12 g。上述中藥飲片均由上海中醫藥大學附屬龍華醫院中藥房提供。每日1 劑，常規煎取約360 mL 藥汁，分2 次于早晚飯后半小時溫服，每次180 mL。療程為4周。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 中醫證候評分 參考《腸易激綜合征中醫診療專家共識意見（2017）》[7]與《胃腸疾病中醫癥狀評分表》[9]制定中醫證候分級量化評分表，根據癥狀嚴重程度分無、輕度、中度、重度4級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分，各項評分之和為其中醫證候積分。觀察2 組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1. 6. 2 生活質量評估 采用IBS 生活質量量表（IBS-QOL）評分評估患者的生活質量，其分值越高，表示生活質量越差。觀察2 組患者治療前后IBS-QOL評分的變化情況。

1.6.3 焦慮程度評估 采用HAMA評分評估患者的焦慮程度?？偡帧?4 分者為嚴重焦慮，15～23 分為中度焦慮，8～14 分為輕度焦慮，≤7 分為無焦慮。觀察2組患者治療前后HAMA評分的變化情況。

1.6.4 療效評價標準

1.6.4.1 總體癥狀改善療效評價標準 參考《腸易激綜合征中醫診療專家共識意見（2017）》[7]，根據推薦以IBS 病情嚴重程度量表（IBS symptom severity scale，IBS-SSS）評分作為總體癥狀改善療效的評價指標，即根據治療前后IBS-SSS積分的分級情況評價療效。痊愈：治療結束后IBS-SSS 積分＜75 分；顯效：治療結束后IBS-SSS 積分下降2 個等級（Ⅳ級→Ⅱ級）；有效：治療結束后IBSSSS 積分下降1 個等級（Ⅳ級→Ⅲ級或Ⅲ級→Ⅱ級）；無效：治療結束后IBS-SSS 積分與治療前等級相同或高于原等級水平?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1. 6. 4. 2 腹痛、腹瀉單項癥狀改善療效評價標準 根據治療前后腹痛、腹瀉癥狀的變化情況評價療效，腹痛程度評分采用視覺模擬量表（VAS）評分、腹瀉評分為大便次數與大便性狀評分之和，運用尼莫地平法計算療效指數：療效指數=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：療效指數≥90%；顯效：70% ≤療效指數＜90%；有效：30%≤療效指數＜70%；無效：療效指數＜30%?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6.5 停藥后復發情況 在治療后IBS-SSS 積分等級下降的患者中，停藥4周后總積分恢復至原有水平甚至超過原有水平者為復發。停藥后復發率＝復發例數/該組有效例數×100%。

1.7 統計方法 應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料均進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，對符合正態分布且方差齊的數據以均數± 標準差（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；對不服從正態分布或方差不齊的數據以中位數和四分位數[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2 組患者基線資料比較 治療組30 例患者中，男20 例，女10 例；平均年齡為（39.00 ±12.34）歲；中位病程為2.00 年。對照組30 例患者中，男17例，女13例；平均年齡為（35.17±8.58）歲；中位病程為2.00年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2. 2 2 組患者治療4 周后總體癥狀改善療效比較表1結果顯示：治療4周后，治療組的總有效率為83.33%（25/30），對照組為43.33%（13/30），組間比較（χ2檢驗），治療組的總體癥狀改善療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者治療4周后總體癥狀改善療效比較Table 1 Comparison of the efficacy for overall symptomatic improvement between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）after 4 weeks of treatment[例（%）]

2. 3 2 組患者治療4 周后單項癥狀改善療效比較表2 和表3 結果顯示：治療4 周后，治療組腹痛、腹瀉癥狀改善療效的總有效率分別為80.00%（24/30）、90.00%（27/30），對照組分別為43.33%（13/30）、46.67%（14/30），組間比較（χ2檢驗），治療組的腹痛、腹瀉癥狀改善療效均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者治療4周后腹痛癥狀改善療效比較Table 2 Comparison of the efficacy for improving abdominal pain symptoms between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）after 4 weeks of treatment[例（%）]

表3 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者治療4周后腹瀉癥狀改善療效比較Table 3 Comparison of the efficacy for improving diarrhea symptoms between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）after 4 weeks of treatment[例（%）]

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較 表4結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療4 周后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組的降低幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment[M（Q1，Q3），分]

2. 5 2 組患者治療前后IBS-QOL 評分比較 表5結果顯示：治療前，2 組患者的IBS-QOL 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療4周后，2組患的IBS-QOL 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05 或P＜0.01），且治療組的降低幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者治療前后IBS生活質量量表（IBS-QOL）評分比較Table 5 Comparison of IBS Quality of Life Scale（IBS-QOL）scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment[M（Q1，Q3），分]

2. 6 2 組患者治療前后HAMA 評分比較 表6 結果顯示：治療前，2組患者的HAMA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療4 周后，2 組患者的HAMA 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組的降低幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分比較Table 6 Comparison of Hamilton Anxiety Scale（HAMA）scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment （，分）

表6 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分比較Table 6 Comparison of Hamilton Anxiety Scale（HAMA）scores between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）before and after treatment （，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療4周后比較

組別治療組對照組t值P值例數/例30 30治療前10.90±4.188 11.87±4.281 0.370 0.457治療4周后4.73±3.118①②8.13±2.662①-4.543＜0.001 t值10.395 6.457 P值＜0.001＜0.001

2.7 2組患者停藥4周后復發情況比較 表7結果顯示：停藥4 周后，治療組的復發率為24.00%（6/25），明顯低于對照組的61.54%（8/13），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表7 2組腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）患者停藥4周后復發情況比較Table 7 Comparison of the relapse after 4 weeks of drug withdrawal between the two groups of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome（IBS-D）

3 討論

隨著中醫藥治療腸易激綜合征（IBS）的隨機對照研究逐年增多，近年來多個國外指南提及針灸和中藥治療IBS，其中痛瀉要方是目前治療IBS 證據較多的藥物[10]。有Meta 分析發現，痛瀉要方及其衍生方治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的療效優于常規西藥治療的對照組[11]。臨床研究證實，該方能夠降低IBS-D 患者血清白細胞介素12（IL-12）水平，升高抗炎因子白細胞介素10（IL-10）的水平，通過抑制核因子-κB（NF-κB）信號通路相關的炎性因子白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）來發揮抗炎作用[12]；能一定程度上緩解下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能亢進狀態，緩解內臟高敏性[13]；還能夠明顯改善患者的血漿5-羥色胺（5-HT）、胃動素（MOT）水平[14]。網絡藥理學研究發現，該方可能通過調控PI3K-Akt、TNF等信號通路發揮治療IBS-D的作用[15]。方中的防風為止瀉的重要藥味，動物實驗研究[16]發現，痛瀉要方倍防風組對大鼠減少排便粒數的作用更明顯，而防風的止瀉作用可能與提高Na+-K+-ATPase活性、修復黏膜損傷、調控腸道水通道蛋白（AQP）表達有關[17]。

本課題組朱凌宇教授認為，對于僅有肝郁表現的IBS-D 患者，疏肝理氣的藥物能夠達到較好的治療效果，而對于肝郁兼有脾虛的患者而言，肝木克土是自然屬性，若不及時健脾補土，會使脾虛進一步加重。因此，基于“虛者補之，實者瀉之”的治療原則，以及受李中梓治瀉九法之啟發，本研究所用的加味痛瀉要方在已有的疏利法（白芍、陳皮）基礎上進行改良，加入黨參、山藥、扁豆花等平和甘緩之劑，取甘味入脾以達健脾益氣化濕之功效?，F代藥理學研究已證實，黨參多糖、山藥多糖均能起到免疫調節作用[18-19]，而扁豆花中所含有的肉豆蔻酸，能改善腹脹、腹痛等癥狀[20]。

脾虛濕蘊是泄瀉的根本病機，健脾化濕缺一不可，故加入茯苓以加強淡滲之力，加入藿香、厚樸以行燥脾之法。網絡藥理學研究[21]發現，藿香的活性成分之一槲皮素可作用于靶點EGFR，通過PI3K/Akt、MAPK 等信號通路起到抗腹瀉的作用；而厚樸中的厚樸酚對胃排空和胃腸推進運動可產生雙向調節作用[22]?！端貑枴そ浢}別論》[3]道：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱?！闭f明水液入胃后先向上傳輸，再由肺向下布散。而當向上傳輸的環節由于某些病理因素的妨礙而缺失，水液聚集于中下焦，腸中水液積聚則生泄瀉，故以葛根、桔梗應升提之法，加強宣散之力。研究[23]表明，葛根中所含的葛根素與大豆苷元也有良好的止瀉作用。

本研究發現，治療4周后，治療組的總體癥狀改善療效及對腹痛、腹瀉兩項主癥的改善療效均明顯優于對照組，且治療組在改善中醫證候積分、IBS 生活質量量表（IBS-QOL）評分方面也均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）；同時，在停藥4周后，治療組的復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究結果證明了加味痛瀉要方在改善腹痛、腹瀉癥狀方面的療效是顯著的。

此外，對于IBS 患者特別是有嚴重癥狀的患者，通常有更多的心理和精神方面的合并癥，且此類患者對精神藥物的治療有一定療效[24]。本研究所納入的60例患者中共有43例處于不同程度的焦慮心理狀態中，而治療4周后，治療組的漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分較治療前明顯下降（P＜0.01），且其下降程度明顯優于對照組（P＜0.01），表明加味痛瀉要方能夠改善IBS-D 患者的焦慮心理狀態。

綜上所述，加味痛瀉要方治療IBS-D 肝郁脾虛證患者療效確切，能有效改善患者的腹痛、腹瀉癥狀和中醫證候積分，提高患者的生活質量，緩解患者的焦慮狀態，值得臨床進一步推廣應用。