國醫大師禤國維治療兒童特應性皮炎用藥規律的挖掘

董金典， 葛成成， 裴悅， 熊述清， 梁家芬， 劉秦， 莫秀梅， 李紅毅

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.廣東省中醫院，廣東廣州 510120）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種臨床上常見的慢性、容易復發的炎癥性皮膚疾病?，F代研究認為，AD的病因與遺傳因素、免疫功能和環境因素等有關，但具體作用機制尚不清楚[1]，且其發病率也在逐年升高[2]。AD 以極度瘙癢、病程長、易反復為特點，常發生于兒童，通常在5歲前發生，可能持續至青春期甚至成年后，嚴重影響了患兒的日常生活和心理健康。臨床上西醫治療AD 多使用抗組胺藥、糖皮質激素和免疫抑制劑，長期重復使用這些藥物容易產生一系列不良反應。中醫防治AD 能緩解和消除患者的臨床癥狀，改善患者的生活質量，并在預防AD復發方面有著顯著優勢。

禤國維教授（以下亦尊稱“禤老”）為第二屆國醫大師，全國著名中醫皮膚科專家，廣州中醫藥大學首席教授，現任世界中醫藥聯合會皮膚專業委員會名譽會長，中華中醫藥學會皮膚病專業委員會顧問。禤老懸壺濟世近60載，在治療兒童AD方面有較高的造詣。禤老繼承北宋錢乙《小兒藥證直訣》中的學術觀點，并結合自身臨床經驗，認為兒童期AD 患兒由于“臟腑嬌嫩，形氣未充”，多有“肺脾兩虛，氣陰不足”之虛候，致使肌膚失養，血虛風燥，外感風熱易襲肌表；同時患兒“稚陰未長”，又因本病“易虛易實，易寒易熱”的病理特點，感邪后常見氣陰兩傷，陰虛陽亢，以致心火亢盛。內外相應，發為此病?；趯D 病機特點的認識，禤老提出治療AD 可采用健脾益肺清心，兼疏風清熱止癢之法[3]。以下通過采用數據挖掘的方法探討禤老治療兒童AD的遣方用藥特點，以期為該病的臨床辨治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 病案資料均來源于禤老于2019年6 月13 日至2021 年5 月28 日期間在廣東省中醫院門診部治療的兒童AD的有效病例的處方資料。

1.2 病案資料的篩選 納入以下病案資料：（1）病案患兒的診斷符合《中國兒童特應性皮炎診療共識（2017版）》中有關兒童AD的診斷標準[4]；（2）治療用藥以口服中藥湯劑治療為主；（3）病歷資料完整（包括個人信息、四診信息和中藥處方信息）；（4）對多次復診患者，只納入初診方及用藥改動較明顯的復診方。

排除以下病案資料：（1）缺乏明確的兒童AD診斷依據的病例；（2）正在參加其他臨床試驗的患兒；（3）病案資料不完整的患兒。

1.3 數據的規范化與質量監控 為提高數據統計結果的準確性，對病案文本中方劑組成藥物信息進行規范化、標準化的預處理。以《中華人民共和國藥典》[5]為標準，并參考《中藥學》[6]，對原始病案中所有藥物名稱進行統一規范化：①含有別名中藥者錄入其正名，如“薄蓋靈芝”統一錄入為“薄樹芝”，“五爪龍”統一錄入為“五指毛桃”；②處方中的藥對合稱需分開錄入，如“生熟地”，分別錄為生地黃與熟地黃；③經過炮制后藥性改變的藥物分開錄入，如“法半夏”與“姜半夏”，“生黃芪”與“炙黃芪”等。病案數據由一名研究者錄入，再由另一名研究者逐一核對錄入信息，以確保錄入病案資料的完整性與準確性。

1. 4 數據分析方法 運用“中醫傳承計算平臺（V3.0）”軟件“數據分析”模塊中的頻數統計、關聯規則分析、聚類分析、網絡可視化展示等功能，對錄入的病案數據進行統計分析。

2 結果

2.1 病案的一般情況 共收集211 例患兒的病案數據，其中男106 例，女105 例；年齡3～13 歲，平均年齡為（7.4±3.1）歲。共錄入治療211例AD患兒的處方242首，涉及中藥101味，累計使用頻次3 542次。

2.2 用藥頻次 對禤國維教授治療兒童AD 所用的101 味中藥進行頻次統計，使用頻率＞10%（頻數/242 × 100%）的常用藥物共23 味。其中用藥頻次＞100次的藥物共16味，分別為甘草、防風、北沙參、紫蘇葉、麥冬、徐長卿、布渣葉、白鮮皮、玄參、薏苡仁、蟬蛻、百合、生地黃、地膚子、茯神、芡實，此為高頻使用藥物。禤國維教授治療兒童AD 的23 味常用藥物的分布情況見表1。

表1 國醫大師禤國維治療兒童特應性皮炎（AD）的常用藥物的分布Table 1 The distribution of the commonly-used herbs prescribed by Chinese medical master XUAN Guo-Wei in treating children with atopic dermatitis（AD）

2.3 藥物性味歸經頻數統計 藥物的四氣頻數統計結果顯示，寒性藥物使用頻次最高，為1 586次，溫性藥物次之，為757次，平性藥物716次，涼性藥物418次；藥物的五味頻數統計結果顯示，甘味藥的使用頻次為2 256 次，苦味藥1 140 次，辛味藥931 次，酸味藥351 次；藥物歸經主要歸胃經（1 873 次）、肺經（1 845 次）、脾經（1 792 次），其次歸肝經（1 038 次）、心經（987 次）、腎經（701 次）。禤國維教授治療兒童AD 藥物的性味歸經分布的雷達圖見圖1。

圖1 國醫大師禤國維治療兒童特應性皮炎（AD）藥物的性味歸經分布雷達圖（頻數/次）Figure 1 Radar chart for the distribution of the property，flavo，and meridian tropism of herbs prescribed by Chinese medical master XUAN Guo-Wei in treating children with atopic dermatitis（AD）

2.4 藥物關聯規則分析結果 應用平臺數據分析的“方劑分析-核心組合”功能模塊，設置支持度個數為100，置信度≥0.85，得到藥物組合24 個，結果見表2。對所得到的藥物組合進行關聯規則分析，設置支持度個數為100、置信度為1.00，得到關聯規則20條，結果見表3，導出的由軟件所生成的高頻藥物之間的關聯網絡展示圖如圖2。

圖2 國醫大師禤國維治療兒童特應性皮炎（AD）的高頻藥物的關聯網絡展示圖Figure 2 Network graph of the connection of the highfrequency herbs prescribed by Chinese medical master XUAN Guo-Wei in treating children with atopic dermatitis

表3 國醫大師禤國維治療兒童特應性皮炎（AD）的藥物關聯規則分布（支持度個數為100，置信度為1.00）Table 3 The distribution of the herbal association rules in the formulae prescribed by Chinese medical master XUAN Guo-Wei in treating children with atopic dermatitis（support count being 100，confidence being 1.00）

2.5 藥物聚類分析結果 聚類分析基于K均值聚類算法（K-means clustering algorithm），將在某些方面相似的數據成員進行分類組織。對藥物進行無監督的聚類，結果提取得到2 個藥物聚類核心組合。聚類組合1的組成藥物為：甘草，北沙參，防風，紫蘇葉，麥冬；聚類組合2的組成藥物為：甘草，白鮮皮，薏苡仁，徐長卿，布渣葉。核心藥物聚類分析結果見圖3。

圖3 國醫大師禤國維治療兒童特應性皮炎（AD）的核心藥物聚類分析結果Figure 3 The clustering result of the core herbs prescribed by Chinese medical master XUAN Guo-Wei in treating children with atopic dermatitis（AD）

3 討論

兒童特應性皮炎（AD）常被歸類為中醫古籍中的濕瘡，可見于“四彎風”“乳癬”“胎瘡”“奶癬”等病癥的描述中。明代陳實功所著的《外科正宗》中首次出現較貼近本病的描述：“奶癬，因母孕時過食五辛，遺熱于胎兒，生后頭面發為奶癬，流脂成片，瘙癢不斷”[7]，認為先天胎毒邪熱為本病的發病原因。清代的吳謙在《醫宗金鑒》中記載：“四彎風生腿腳彎，每月一發最纏綿，形如風癬風邪襲，搔破成瘡癢難堪?！逼渲杏涊d的“四彎風”，好發于四肢屈側，皮損呈濕疹樣改變或苔蘚樣改變，劇烈瘙癢，纏綿難愈，所描述的癥候表現與兒童AD典型癥狀相似。

禤老博覽經典，結合自身臨證經驗，認為在臨床上接診AD患兒時，應依據患兒的兒童期生理特點進行辨證施治。本病在兒童期有著本虛（先天不足，后天虧虛）標實（風、濕、熱、郁）、虛實錯雜的特點，病機表現為外有風濕熱邪、內見肺脾陰虛兼木郁不疏及心火旺盛。禤老認為，AD患兒多自小皮膚干燥，易外感、喜汗出、急躁多動，伴納差便溏、噴嚏流涕、喜揉眼、易困倦乏力等癥狀，此為先天胎毒遺熱，感邪復發，致火炎水虧，津液虧虛；又因小兒脾胃較弱，運化失司，腠理皮毛不得滋養，元氣不能充足，失于衛外，諸病由生，符合表虛兼有表燥、里虛兼有里實的基本病機。治療當固本解毒、表里同治，以解表祛邪、滋陰潤燥、實中焦脾土、固后天之本為治法。

3.1 用藥頻次及藥物組合分析 從用藥頻次統計分析可知，禤老治療兒童AD 的常用藥物有23 味，其中甘草、防風、北沙參、紫蘇葉、麥冬、徐長卿、布渣葉、白鮮皮、玄參、薏苡仁、蟬蛻、百合、生地黃、地膚子、茯神、芡實這16 味為高頻使用藥物。常用藥物主要可歸類為辛散解表藥、滋陰生津藥、清熱涼血藥和清利濕熱藥。

先天胎毒與風濕熱邪相結，溢于患兒皮膚，可發為紅斑腫脹、丘疹、糜爛、滲液，治療除用白鮮皮、布渣葉、土茯苓清熱祛濕以解濕熱毒邪外，禤老喜用防風、紫蘇葉、蟬蛻等解表藥治之。防風對諸風通用，其性微溫甘緩而不峻，解表祛風勝濕而緩和有度。紫蘇葉祛風解表作用較平和，但其同時具有舒暢氣機的功能，在外給邪以出路，在內寬中焦調升降，表里同治。紫蘇葉又為藥食同源之品。蟬蛻其性亦平緩，發散風熱雖不強，然能開宣肺氣，兼祛風止癢，又輕靈宣達，引諸藥直至肌腠。AD患兒多有鼻淵病史，可加辛夷以通鼻竅散風寒。藥理研究[8]表明，辛夷脂素具有抗過敏活性。針對小兒稚陰稚陽之體的生理特點，禤老治療兒童AD 通常選用和緩類解表藥，使解表祛邪之力施施然于衛外，平緩推進。

由表及里、內外合治是中醫皮膚科的用藥特色。禤老特別強調，無論患兒外在癥狀表現如何，治療上應抓住關鍵，即固護中焦脾土，使脾胃功能恢復，則皮膚問題便可從根本而解。若言補中，大多醫家常以太子參、黨參、白術等補氣藥以平補脾土，健脾祛濕勝邪。本數據挖掘結果顯示，禤老補中，非補脾胃陽氣，而是重視補脾胃之陰津。高頻藥物北沙參、麥冬、生地黃為益胃湯之組成藥，三者皆屬清補類滋陰藥，反映了禤老注重滋補脾胃陰津之思路。AD患兒因自幼邪伏于內，易從陽化熱，且兒童本“脾常不足”“稚陰未長”，兒童期發病極易傷陰，形成陰虛證，表現為形體瘦弱、食欲不振、皮膚干燥等，故禤老以滋陰生津扶水虧為固，清熱潤燥祛火炎為護，使“胃陰得復，脾氣健運”。北沙參、麥冬為禤老滋脾胃陰液的常用藥對，二藥皆性柔膩，滋補脾胃陰津的同時也能清補肺臟，有潤澤皮膚之效，兼顧了皮膚津液的耗損。若遇患兒熱邪較甚，或皮膚干燥粗糙嚴重，可配伍少量生地黃以加強清補之功。

除上述治療大法外，禤老治療兒童AD常輔配以酸斂之法，用藥以烏梅、白芍為主。烏梅可斂肺肝之氣，兼滋養陰血除煩，以緩解皮膚瘙癢、干燥。白芍能瀉肝火，安脾肺，固腠理，和血脈，收陰氣，斂逆氣。運用適度的酸斂之法，一方面可與辛散藥相配，使表解而津氣不傷，另一方面可與滋陰藥相配，加強其養陰生津的力度。同時因AD患兒多急躁好動易怒，二藥同用可調肝體、養肝血、順肝氣，使木火之氣得以調達柔和，有助于潛降患兒過于亢盛的陽氣，平衡衛表之陰陽[9]。

3.2 性味歸經分析 對藥物四氣的統計分析結果顯示，禤老組方中寒性藥物使用頻率最高，處方整體藥性偏于寒涼。臨床上，AD患兒常見皮疹偏紅、滲液伴瘙癢，煩躁易怒，失眠，舌尖紅，此乃風濕熱邪肆虐肌膚、內擾神明之征，故當用寒涼藥以平衡陰陽。禤老常以布渣葉、白鮮皮二藥清火熱祛濕邪。布渣葉性涼，為嶺南地區的特色藥，明末清初嶺南名醫何克諫言其能“清黃氣，消熱毒”。禤老認為，布渣葉甘寒，擅祛肌表濕熱，且為醫食同源之品，無苦寒敗胃之弊，雖寒而不傷陽，尤適用于脾胃虛而又畏懼苦藥的患兒。白鮮皮性寒，“以皮治皮”，常用于熱毒或濕熱所致的風瘡疥癬。對瘙癢嚴重的患兒，禤老常配伍地膚子以加強清熱燥濕止癢，此藥尤適用于突發瘙癢者。禤老認為，地膚子可“洗皮膚之風”，主要因其可通過清利濕熱之功以除濕止癢，而祛風止癢之力較弱，故地膚子對濕邪較重而皮損見糜爛、滲液的患兒也同樣適用。對于小兒皮膚出現片狀紅斑者，當采用衛氣營血辨證。若屬熱入營分者，用玄參、生地黃以清營分之熱，與解表藥相伍有助于透熱轉氣，有葉天士所謂的“入營猶可透熱轉氣”之意；對于熱毒較甚見紅腫滲液患兒，可加用蒲公英、金銀花以清熱解毒。

在運用寒性藥物的同時，禤老也大量運用了溫性、平性藥物。禤老臨證時重視“治病必求于本”，提出“陰陽之要，古今脈承；平調陰陽，治病之宗”的治療法則[10]。禤老認為，在治療兒童AD雖需著重清熱滋陰，但在處方用藥時，如何合理搭配溫燥濕邪及辛溫解表類藥物以防用藥過陰過寒亦為取效的關鍵。方劑的內在要求就是將偏性不同的藥物相伍，加以整合，合其不和，以適應復雜的病情，從而達到燮理陰陽的目的。如白鮮皮配伍防風，此乃禤老常用的藥對，其中白鮮皮苦寒以降，清熱燥濕祛風，防風辛溫以升，解表勝濕祛風，二藥一寒一溫，寒溫同用，升降同調，相反相成，共奏清熱解表、除濕祛風之效。

禤老在臨床治療兒童AD時，抓住此病外有風濕熱邪而內見肺脾陰虛的本虛標實特點，處方中重用甘味藥，輔以苦、辛、酸藥，和而不同，各司其職，恰如《素問·至真要大論》所言：“土位之主，其瀉以苦，其補以甘”。用甘味補其本體，苦味以清熱燥濕，并輔以辛味給邪以出路，再佐以酸味以收斂固澀。禤老對運用酸味藥治療兒童AD有其獨特的見解，認為酌情使用酸味藥物可增強患兒對氣血津液的約束力，以防苦寒傷陽，辛燥耗陰，并不會導致關門留寇。同時，酸味本身有滋陰生津的作用，尤其是與甘味合用時，“甘酸化陰”，能增強對臟腑陰津的滋養，如烏梅，能“感召相應”，有直接刺激津液分泌的特效[11]。

禤老治療兒童AD的藥物主要歸脾、胃、肺三經，并輔以歸肝經與心經藥。除脾胃外，禤老認為肺臟與本病亦關系密切。皮膚是機體抵御外邪襲擾的第一道門戶。肺主一身之表，其在體合皮，其華在毛，肺朝百脈，輸精氣、津液于皮膚，故肺與皮膚疾病關系密切。且皮膚御邪功能依賴于衛氣，衛氣有賴于肺之宣降，方可布散肌表，以行“溫分肉、充皮膚、肥腠理”之功。脾為肺母，AD 患兒脾胃虧虛，生化乏源，無以養肺，加之小兒本就“肺常不足”，故肺氣虛弱，肌膚不密，病癥易感邪復發。且肺臟虛弱，宣降失常，精氣、津液失于輸布，無以潤養肌表，致皮毛干燥、粗糙，瘙癢反復。故治當母子同治，即在滋補中焦的同時注重滋陰清肺，肺脾同調，使肺氣和暢，衛外堅固，以更好地發揮助脾上布水谷精微的功能，營養肌膚，使皮毛潤澤，有助于皮膚的屏障防御功能的恢復。

3.3 關聯規則及藥物聚類分析 藥物的關聯規則分析結果顯示，紫蘇葉-布渣葉、防風-白鮮皮、蟬蛻-百合-防風、百合-麥冬等藥對常搭配出現。禤老指出，AD患兒大多脾胃虧虛，不宜采用峻猛之品，用藥尤需注意和緩，不可為追求短期療效而激進用藥。且因患兒多恐服湯藥，容易發生喂藥困難、不愿配合治療等問題，故處方時應盡量選用藥食同源類或味甘性緩且有效之藥，讓患兒更容易接受服用湯藥。 嶺南地區夏日酷暑難熬，當地居民喜用紫蘇葉或布渣葉煮水以代茶飲，能解暑開胃，其味不苦澀并略有甘味，易于喂食小兒。禤老從嶺南百姓生活習慣中得到啟發，常將紫蘇葉與布渣葉同用以清散肌表濕熱，開胃醒脾，從而改善患兒的納食不香。嶺南地區家家戶戶喜用中藥材煲湯，禤老常囑患兒家屬日?？捎秘i皮、北沙參、麥冬、玉竹煲湯，其組成乃是從《傷寒論》中的豬膚湯化裁而來，尤適用于皮膚干燥無華之小兒?，F代藥理研究[12-13]表明，北沙參多糖能通過作用于“微生物-皮-腸”軸促進免疫細胞增殖，增強機體免疫功能。心火亢盛為誘發AD急性期起病的病機之一，禤老常用麥冬、百合以養心陰抑亢陽，平衡心之陰陽，且兼顧清心除煩。對于AD患兒，最恐因風濕熱邪肆虐肌膚引起的皮膚瘙癢，因小兒自制力差，不能自控，反復搔抓，易見抓痕、破潰，損傷皮膚，嚴重影響小兒的生活質量，進一步加重病情。禤老認為，止癢要以祛風為先，兼顧清熱燥濕，故常以防風、白鮮皮，再配伍鎮靜及抗過敏止癢的徐長卿[14]，三藥相伍，以清掃一切肌表之邪。

禤老治療AD 患兒的16 味高頻藥物的關聯網絡圖顯示，禤老治療AD患兒的組方以滋補脾胃肺之陰而扶正為根本，是謂“補”；以祛風清火化濕祛邪為治標，是謂“清”；再佐以調暢氣機，寒溫同用，攻補兼施，表里兼顧，以平為期，是謂“和”。即禤老治療兒童AD 的處方以“清、補、和”三法為主，且“扶正御邪，平調陰陽”的原則貫徹始終。組方中各藥之間關聯密切，如禤老在運用蟬蛻時，常配以紫蘇葉、徐長卿，以緩解蟬蛻之蟲毒[15]。蟬蛻能引藥直達腠理，增強白鮮皮、地膚子祛濕止癢之功。芡實收澀可防祛邪太過。茯神、薏苡仁皆適用于小兒脾虛濕蘊，且可助百合以寧心安神。生地黃、北沙參、麥冬3藥同用有益胃湯之妙，滋補脾陰的同時兼清補肺陰。徐長卿、芡實及生地黃，對于年齡稍大的兒童又有補益肝腎的功效。禤老常在組方中加一味甘草，在方中可起到調和諸藥、緩和藥性的作用，且甘草本身能調和胃氣，對于患兒也有補益心氣的作用，以防清心太過而損傷心氣。同時甘草本身又有一定的甜味，使湯藥更容易入口，故為禤老所喜用。

聚類分析得到2個聚類核心藥物組合。聚類組合1 的組成藥物為甘草、北沙參、防風、紫蘇葉、麥冬；聚類組合2的組成藥物為甘草、白鮮皮、薏苡仁、徐長卿、布渣葉。聚類組合1、2 各有側重，組合1中的沙參、麥冬補脾益胃生津，又能清補肺陰，滋潤皮膚；紫蘇葉、防風可祛散肌表風濕熱邪，給邪出路，兼調暢氣機；甘草可和胃寬中。此5 味藥最適用于兒童AD 緩解期，即作為肺脾胃虛弱證治療的“補”的基礎方。組合2中，白鮮皮、布渣葉二味同用，能祛風清熱退濕；徐長卿能增強祛風勝濕之功，且徐長卿性溫，可平衡寒溫以防寒涼太過；薏苡仁能清除內外濕熱；甘草調和諸藥。5味藥皆歸于脾、胃兩經，祛邪止癢能力強而不敗胃，尤適用于兒童AD急性發作期或瘙癢嚴重者，是禤老靈活運用“清”法的體現。

綜上，本研究基于中醫傳承計算平臺，對國醫大師禤國維教授治療兒童特應性皮炎的處方用藥規律進行了較為客觀的挖掘，以傳承禤老治療兒童特應性皮炎的學術思想與臨床經驗，可為該病的臨床辨治提供參考。