多中心護理干預隨機對照試驗的設計與實施
——以乳腺癌患者回歸家庭干預為例

宋鵬娟 李若琳 劉均娥 劉俐惠 劉娟

隨著護理學科的發展，護士工作內容不再局限于臨床基礎護理，而是逐漸重視科學化和系統化護理方法的探索[1]。開展護理科研實踐及培訓是提高臨床護理科學性和先進性的有效途徑。護理干預措施是由護士主導的，基于理論基礎，在護理實踐過程中為促進患者康復而采取的各種護理措施[2]。臨床上多采用隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCT）來評價干預措施的有效性，其中多中心RCT是由一個醫療單位總負責，多個單位合作，多位研究者按同一臨床試驗方案在不同地點和單位同時進行臨床試驗[3]，可有效避免研究結果因單一區域文化、遺傳和暴露因素等差異，產生選擇偏倚[4]；同時具有研究設計科學嚴謹、樣本量豐富、研究結果可信度高等優勢[5-6]。目前，國內護理干預多中心RCT 正處于起步階段，研究設計和實施細則需要不斷探索與完善，以建立規范化護理干預方案的多中心RCT 流程，從而全面提高復雜護理干預措施的實施質量，促進患者健康。同時，護理教育的核心任務之一是培養護士具備實踐能力，多中心護理干預RCT 的設計與實施是一項涵蓋團隊組建、科研培訓和數據管理等多任務的復雜實踐流程，有助于護理專業研究生和臨床科研人員將理論知識應用于科研設計與實踐中，培養其科研思維，提高科研能力。本課題組借助學術交流平臺和線上資源，設計并實施了乳腺癌患者回歸家庭干預多中心RCT 研究，探索了包含研究設計、科研培訓、質量管理在內的多中心護理干預RCT 課題管理模式，取得了較好效果，現介紹如下。

1 多中心RCT 實施前評估

1.1 復雜護理干預方案的開發與評價

復雜護理干預措施的開發和評價需要經歷4 個不同的研究階段：形成性研究、可行性研究、預實驗研究和RCT 研究。這4 個階段對于開發一項經濟有效的復雜護理干預措施來說是循序漸進、密不可分的過程[7-8]。課題組基于前期訪談、理論基礎，構建了為期12 周，包含4 個單元，每次40～60 min，線上線下相結合個體化干預形式的乳腺癌患者回歸家庭干預方案[9]，干預內容包含作業療法、角色認知、助她痊愈3 個模塊，并于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院初步證實了干預方案在單中心臨床醫院的可行性及有效性。

1.1.1 護理干預方案可行性驗證

構建護理干預方案時應考慮干預內容能否按照計劃的時間和方式順利實施，研究對象是否認可干預內容。研究者進行多中心護理干預RCT 前應逐條實施干預方案的各項內容，并通過干預對象的招募情況、留存率、干預過程、干預負擔、依從性和研究對象的反饋等指標檢驗其在臨床實踐中的可行性、可操作性和可接受性[8]。本研究選取的回歸家庭干預方案已于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院實施可行性評價，最終患者招募率為87.5%，干預組留存率為97.3%，對照組留存率為88.2%，干預方案可接受率為100.0%，說明回歸家庭干預具有一定的可行性，適用于開展多中心RCT。

1.1.2 護理干預方案有效性初步驗證

開展多中心RCT 前，研究者應完成護理干預方案的預實驗研究，初步驗證干預方案有效性，并對整個研究實施過程和評價工具的敏感性進行評估[9]。若護理干預方案具備初步干預效果，研究者可順利進行下一步RCT 的研究。若未達到預期的干預效果，研究者需要分析原因，例如，研究對象的納入標準和排除標準是否合適、干預方案是否針對研究變量而設計、評價工具是否敏感，以進一步制定改進方法，為RCT 的順利實施提供參考。本研究前期采用非隨機對照的類實驗研究設計，對35 例乳腺癌術后患者實施了回歸家庭干預方案[10]，結果顯示回歸家庭干預可改善患者上肢功能，提高其生活質量，幫助患者完成家庭角色調適，對乳腺癌術后患者康復具有積極影響。為進一步驗證回歸家庭干預在多中心臨床醫院的干預效果，判斷其是否具有良好的臨床推廣性，本課題組設計并實施了回歸家庭干預多中心RCT。

1.2 多中心合作單位的遴選與確定

1.2.1 多中心臨床試驗發起單位

首都醫科大學護理學院腫瘤心理與社會康復課題組作為此項目的發起單位，成立了項目管理團隊及臨床研究團隊，前者負責整個項目的組織管理、質量管理，后者負責回歸家庭干預RCT 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院研究中心的臨床研究。

（1）項目管理團隊：負責項目的組織管理、質量管理。團隊組成包含：研究設計小組、科研培訓小組、數據管理小組以及質量控制小組。研究設計小組、科研培訓小組以及數據管理小組主要由首都醫科大學護理學院腫瘤心理與社會康復課題組內研究人員組成，包含：課題負責人，負責課題發起、項目管理，具備豐富的臨床護理實踐經驗、護理科研和管理經驗；主要研究者，負責研究及科研培訓方案的制定、內容設計等；輔助研究人員，負責數據管理、科研培訓課程的錄制等。質量控制小組則由項目負責人及各研究分中心的負責人組成，主要負責各中心研究質量控制。本研究項目管理團隊形成了一支由醫科大學教授、研究生，醫療機構病房護士長、中青年護理骨干等組成的基礎與臨床護理專業人員密切合作的科研團隊，為開展高質量的科研工作提供了專業技術力量。

（2）臨床研究團隊：承擔本中心臨床研究工作，具備前期研究基礎，參與人員熟悉研究方案。本課題前期在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院完成了回歸家庭干預在單中心臨床醫院可行性研究及預實驗研究，在該醫院積累了豐富的研究經驗與患者群體，故由該院乳腺外科護士長作為回歸家庭干預RCT 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院研究中心負責人，協助完成該中心臨床研究。

1.2.2 遴選多中心臨床試驗的合作單位

多中心RCT 干預周期長、過程嚴謹，參與合作的臨床醫院應具備以下條件：①有臨床試驗經驗；②能夠組建專業的護理研究團隊；③研究對象充足、具備合適的干預場所；④能夠配合研究培訓等工作。課題組在中國抗癌協會康復分會學術交流平臺上通過學術講座、微信群發布招募廣告，按照納入標準篩選多中心臨床試驗合作單位。共招募到中國人民解放軍總醫院第五醫學中心、山西省腫瘤醫院、湖北省腫瘤醫院、云南省腫瘤醫院、南充市中心醫院5 家三級甲等醫院。

1.2.3 多中心合作團隊組建

開展多中心RCT 要求研究者與各中心就開展研究、雙方責任、成果共享等問題簽訂研究協議。各中心按照研究設計、干預方案內容及人員要求，納入不同職責的護士，組建各中心護理研究團隊，共同構成多中心RCT 合作團隊（圖1）。

（1）各中心負責人。各中心負責人是研究團隊中承上啟下的核心人員，選擇科室管理者，便于進行人員統籌、質量監查等工作。負責人具備復合型知識結構和專業背景：①具有5 年以上臨床護理經驗及科研經歷；②熟練掌握乳腺癌康復知識，具有識別原始資料和證據的能力；③工作認真負責，有時間開展質量監查、組織例會、匯總問題等工作。

（2）招募護士。招募護士負責本中心研究對象招募工作，確保準確納入研究對象。要求嚴格按照研究對象的納入標準和排除標準篩選納入患者，根據分中心實際情況設置個性化招募方式：面對面、廣告、講座等。若人員不足，招募護士可由其他職責護士兼任。

（3）測量護士。測量護士是觀察或評價指標的測量者，要求具備護理學專業背景，負責患者指標的測量。需要熟練掌握研究中各量表及其他客觀指標的測量方法，培訓后通過考核，以提高評定者間信度，確保測量的準確性[11]。

（4）干預組干預護士。干預組干預護士負責干預組的干預與隨訪。要求具備豐富的乳腺癌臨床康復護理經驗及良好的溝通能力，與患者建立良好的信任關系。干預組干預護士的操作準確性及規范性直接影響研究結果，需要熟練掌握干預方案的實施流程，經過預實驗測試，完成課題組考核。

（5）對照組干預護士。對照組干預護士負責對照組患者的干預與隨訪。對照組干預護士需要掌握乳腺癌患者常規護理措施，嚴格按照研究流程完成護理工作及后期隨訪工作。

2 多中心RCT 研究計劃及設計

2.1 臨床試驗注冊

多中心臨床試驗的主研單位在招募第1 例受試者之前，于2021 年6 月完成了臨床RCT 注冊，注冊號為ChiCTR2100047317。通過了首都醫科大學醫學倫理委員會的審查(Z2019SY022)，研究對象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

2.2 隨機

在多中心RCT 中，可選擇由總中心統一實施隨機化或分中心分別實施隨機化的隨機方式[12]。本研究根據差異性檢驗樣本量估計公式：n=[(Uα+Uβ)2σ2]/δ2，加上10%的樣本失訪率，最終估算干預組和對照組分別需要的樣本量為52 例，共計104 例。由于本研究分配到各中心的樣本量較少，分中心實施隨機化易產生不均衡性，故采用中央隨機化的分組方法。受各中心年收治患者量、手術量影響，連續入組較難實現同步，因此采用競爭入組的方法納入患者[13]。事先不規定各中心的入組患者例數，統一研究對象納入、截止時間，各中心同期開始招募并篩選患者，競爭入組?；颊呖倲颠_到預計數量時終止納入。為防止隨機分配方案被事先知道，隱匿隨機分配方案。隨機分配人員將記錄編號、隨機序列和分組標記的分配表放入密閉、不透明的文件袋封存，以降低因人為因素而產生選擇偏倚[14]。

2.3 盲法

在樣本量足夠的情況下，使用盲法可使一些影響干預效果的因素在組間分布中維持相對均衡，有利于基線的可比性[11]。本研究采用雙盲，即對研究對象及結果測量者實施盲法。要求各中心安排床位時盡量將不同組患者安排至不同病房，同時回歸家庭干預以個體化干預為主，均在單獨房間內進行，以減少兩組患者之間交流干預內容。

3 多中心RCT 的實施

3.1 多中心RCT 團隊科研培訓

多中心臨床試驗，從設計到實施都必須符合科學性和規范性。首先是保證各中心的試驗方法和試驗質量是相同的。多中心合作項目包含不同地區多個臨床護理團隊，為保證研究的同質性，對各中心職責護士進行培訓與考核。根據文獻檢索及前期訪談護士科研需求，制定科研培訓方案，包括理論授課、實踐指導、考核三方面內容。培訓形式包括：①集體培訓，使各中心研究團隊從宏觀層面了解研究的設計，包括研究背景、研究目的與計劃等[15]；②分組培訓，從微觀層面細化各職能護士的工作內容（表1）。在試驗正式開始前，各中心預先完成3～5 例預實驗，通過視頻、文字記錄，梳理流程，發現問題并調整，經課題組考核后開始試驗。

3.2 質量控制

規范實施護理干預多中心RCT需要制定一套科學有效的質量監查方案。

3.2.1 研究方案指引

研究開始前，發放詳細的研究方案，包括：患者招募流程、數據收集程序、量表說明及臨床試驗各環節示例視頻，便于各中心各職責護士在研究過程中，可以隨時參考書面材料。

3.2.2 設立質量監查員

各中心負責人為科室護士長，具備豐富的臨床經驗及管理能力，并兼任質量監查員，可實現經濟有效的質量監查。試驗開始前，對各中心質量監查員進行培訓，確保其熟練掌握RCT 流程、干預操作規范、測量工具使用方法等內容。研究過程中，質量監查員認真聽取各職責護士及患者的多方反饋，詳細記錄試驗中的問題，并保留現場圖片。每兩周召開課題組會，溝通各中心研究工作情況，并向總中心匯報，提出改進意見，完善試驗流程[16]。

3.2.3 數據收集與管理

在各中心數據收集結束后，課題組對分中心的原始資料及共享文檔中的研究數據進行審查，發現個別研究資料錯誤，如未標注原因的缺失值、問卷前后邏輯錯誤等，例如：一般資料中顯示患者無子女，而家庭功能量表中子女相關問題顯示患者與子女相處一般。發現問題后，課題組與各中心負責人及測量護士核實信息，對相關資料進行修正。討論并分析原因：資料錄入過程中部分中心為單人錄入數據，易出現數據輸入錯誤，未進行核對及反饋。各中心資料錄入應雙重輸入并核對，質量監查員在本中心初步完成資料收集后，清點原始資料數量并檢查共享文檔數據上傳情況，全程參與資料收集過程，詳細記錄問題。質量控制小組每月查詢各中心研究數據，對存疑資料與分中心進行核實并修訂。為實現研究數據共享，促進成果發表，研究者將整理后的研究數據與相關統計說明錄入共享數據庫，分享給各中心研究團隊。

4 多中心RCT 的評價結果

本研究于2021 年10 月開始籌備并招募研究中心，2021 年12 月建立研究團隊并開展科研培訓及研究方案學習，完成預實驗及考核后，于2022 年2 月各中心同期開始招募符合納入標準的研究對象，最終納入150 例研究對象。4 個月后完成RCT。

4.1 患者招募率及留存率

本研究采用患者招募率、留存率進行可行性評價。在招募階段，共有150 例乳腺癌患者符合納入標準，最終有110 例患者愿意參加本研究，干預組及對照組各55 例，招募率為73.3%?；颊吡舸媛剩汗? 例患者被剔除/脫落，最終干預組53 例、對照組52 例完成全部干預及隨訪數據收集，干預組的留存率為96.4%，對照組為94.5%。

4.2 臨床護士科研培訓依從率

各中心參與科研培訓護士共28 人，3人因病假、外派等原因未全程參與，完成全部科研培訓的護士共25人，留存率為89.3%。各中心護士的科研訓練次數為8～14 次，平均11 次，培訓依從率為78.6%。

5 討論

5.1 多中心RCT 課題管理模式在臨床實踐中具有可行性

本研究按照課題的評估、計劃、實施與評價4 個步驟開展多中心護理干預RCT，形成了以學院課題組為核心，臨床醫院相輔助的課題管理模式。王霞等[17]指出，目前我國護士臨床研究能力較其他醫學學科相比處于中等水平，臨床護士資料處理和科研設計能力較為薄弱，護理臨床研究的人才培養和培訓體系不夠健全。多中心護理干預RCT 課題管理模式針對這一問題將臨床試驗與科研培訓緊密結合，以科研實踐為導向設計科研培訓，讓護士在充分了解臨床試驗研究設計的情況下參與臨床試驗，提高其科研興趣；全程設置質量監查與方案指引，保證試驗實施規范且效果良好。研究過程中課題組根據各中心醫院的反饋及意見，不斷完善護理干預多中心RCT 的課題管理模式，使其更加具備可行性及可操作性。最終回歸家庭護理干預的多中心RCT 患者招募率高，樣本量充足，干預后患者留存率較高。

5.2 臨床護士參與多中心護理干預科研培訓依從性高

研究表明，護士對于參與臨床研究及提高其自身的研究能力具有較強的意愿，臨床護士最感興趣的臨床研究設計類型為RCT，這與本研究中科研培訓模塊內容相契合[18]。課題組采用多種形式的培訓方法，包括將回歸家庭干預流程錄制為視頻，制作規范的干預者手冊，并將RCT 研究內容細化為集體培訓和分組培訓，一方面有利于不同職能護士有針對性地學習職責內的科研知識，另一方面幫助護士了解干預性研究的整體研究設計。另外課題組建立了研究方案資料庫，便于各中心護士隨時提取、學習。臨床護士參與多中心護理干預科研培訓依從性較高。

5.3 多中心護理干預培訓有助于臨床護士科研能力的提升

當前醫療單位對于臨床護士的科研培訓多停留在理論層面，對其思維和實踐能力的培養相對不足。多中心護理干預RCT 的設計與實施是一項涵蓋團隊組建、科研培訓和數據管理等多任務的復雜科研實踐流程。一方面能夠幫助臨床護理團隊組建一支以病房護士長為核心，多名科研骨干共同協作的護理科研小組，為后續開展科研工作提供實踐經驗與人才支持；另一方面，以課題實踐為導向的科研培訓有助于訓練臨床護士的科研思維，對各中心臨床護士的訪談結果顯示，護士認為：“以課題實施為主要任務，輔以科研方法學的培訓，幫助其學會了干預性研究的方法，科研不再遙不可及?！倍嘀行淖o理干預RCT 課題將規范化復雜護理干預措施的開發與評價流程轉化為適用于不同職責護士的科研培訓，對臨床護士掌握科研知識、增強其科研信心、啟發新的科研思路具有積極作用。

6 小結

隨著護理學科的不斷發展，為保障護理工作的實用性和患者的安全性，多中心護理干預RCT 設計和實施過程的科學性和嚴謹性愈發重要。本研究基于前期研究結果和不同地區醫院的臨床實踐情況，結合護理干預的特點，嚴格按照臨床試驗管理規范，探索了回歸家庭護理干預多中心RCT 課題管理模式，以期為護理專業學生和臨床科研人員在未來多中心RCT 的實施提供經驗參考，以及為規范化的相關護理教育和培訓提供思路。未來研究中，應學習和借鑒國內外已有經驗，嚴格遵循國際標準，建立規范化多中心護理干預RCT 流程，全面提高復雜護理干預措施的實施質量，促進患者健康。