清掃淋巴結數對pT1～3N0M0期胸段食管鱗癌根治術后生存的影響

董躍華 魏玉磊 高永山 王貴剛 何明 齊戰

(1河北北方學院附屬第一醫院胸心血管外科,河北 張家口 075000;2河北醫科大學第四醫院胸外科)

我國食管癌主要為食管鱗癌(ESCC),手術是主要的治療方法之一。文獻報道〔1～6〕,食管鱗癌術中清掃淋巴結數與術后生存有關;美國國家綜合癌癥網(NCCN)指南推薦,食管癌患者行淋巴結清掃術時,淋巴結清掃數目應不低于15枚〔7〕。對于pN0期ESCC者,清掃淋巴結數是否越多越好,目前仍有不同意見〔8～10〕。為此,課題組擬在既往研究的基礎上〔8〕,進一步探討清掃淋巴結數對pT1～3N0M0期胸段食管鱗癌根治術后生存的影響。

1 材料與方法

1.1一般資料 回顧分析2012年1月至2016年12月在河北醫科大學第四醫院胸外科行胸腹二野食管癌根治性(R0)切除患者488例,其中 115例術前CT縱隔小淋巴結(短徑<1 cm);采用單切口者428例、兩切口者36例、三切口者8例、腔鏡手術者6例;清掃淋巴結中位數10(1～27)枚;年齡中位62歲;吸煙209例;腫瘤長度中位4(1～10)cm;飲酒158例;吻合口位置:頸部49例、主動脈弓上394例、主動脈弓下45例。

1.2入組標準 術前檢查無遠處轉移、術后病理為鱗癌、病理分期為pT1～3N0M0期、無脈管瘤栓、術前術后均未行輔助放療和(或)化療、術后生存期≥3個月、隨訪資料完整者。

1.3排除標準 術后病理pTis或pT4期或pN+、非鱗癌、R1/R2切除、有脈管瘤栓、有淋巴結轉移或遠處轉移。

1.4隨訪 隨訪截止日期2021年12月31日;隨訪方式為病例資料查閱、門診復查、電話隨訪。術后定期復查,復查項目包括臨床病史詢問、查體及食管鋇餐造影、超聲、CT等影像學檢查?？偵媛?OS)定義為自手術之日至隨訪期截止或死亡;無病生存率(DFS)定義為自手術之日至腫瘤進展、死亡或隨訪期截止。

1.5統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行χ2檢驗,生存分析采用Kaplan-Meier法,單因素和多因素分析采用Cox模型。

2 結 果

2.1不同清掃淋巴結數組間臨床資料比較 全組清掃淋巴結數按照<6、6～11、12～15和>15枚分4組,各組臨床及病理因素比較,僅術中上縱隔淋巴結部分清掃患者清掃淋巴結數明顯多于未清掃者(P<0.05);其余各因素比較均無明顯差異(P>0.05),提示各組臨床及病理因素基本均衡,見表1。

表1 不同清掃淋巴結數組間臨床資料比較〔n(%)〕

2.2清掃淋巴結數與OS 全組術后3、5年OS為72.7%、62.2%。清掃淋巴結數<6、6～11、12～15和>15枚患者術后OS分別為59.3%、68.4%、80.6%、70.5%,進行生存分析有統計學差異(χ2=15.412,P=0.001),生存曲線見圖1。亞組分析中,清掃淋巴結數12～15枚者OS明顯高于<6枚(χ2=15.298,P=0.000)、6～11枚(χ2=7.494,P=0.006)和>15枚者(χ2=6.606,P=0.010);<6枚與>15枚OS存在統計學差異(χ2=3.924,P=0.048),剩余亞組間OS比較均無明顯差異(P>0.05)。

圖1 清掃淋巴結數與食管鱗癌術后生存曲線

進一步分層分析顯示,pT1期者,不同清掃淋巴結數OS比較無明顯差異(均P>0.05);pT2期者,清掃淋巴結數<6枚者OS(56.5%)明顯低于6～11枚(66.2%;χ2=3.963,P=0.046)和12～15枚者(75.4%;χ2=10.489,P=0.001);pT3期者,清掃淋巴結12～15枚者OS(58.5%)高于<6枚(51.5%;χ2=3.510,P=0.061)和6～11枚者(52.4%;χ2=3.673,P=0.055),但無統計學差異(P>0.05)。另外,術前CT提示縱隔淋巴結腫大者,各組清掃淋巴結數OS無統計學差異(χ2=1.955,P=0.582);術前CT提示無縱隔淋巴結者,清掃淋巴結數12～15枚者OS(81.2%)明顯高于<6枚(59.8%,χ2=15.523,P=0.000)、6～11枚(70.9%;χ2=7.904,P=0.005)和>15枚者(68.4%;χ2=9.058,P=0.003)。

2.3清掃淋巴結數與DFS 全組術后3、5年DFS分別為64.1%和57.4%。清掃淋巴結數<6、6～11、12～15和>15枚者術后DFS分別為50.2%、60.3%、72.5%、63.2%,進行生存分析有統計學差異(χ2=15.932,P=0.001),生存曲線見圖2。亞組分析,清掃淋巴結12～15枚者DFS明顯高于<6枚(χ2=15.893,P=0.000)、6～11枚(χ2=7.306,P=0.007)和>15枚者(χ2=5.892,P=0.010),<6枚者DFS也明顯低于6～11枚者(χ2=3.992,P=0.046)和>15枚者(χ2=4.103,P=0.044),剩余亞組間DFS無明顯差異(P>0.05)。

圖2 清掃淋巴結數與食管鱗癌術后無病生存曲線

分層分析,pT1期者,不同清掃淋巴結數比較,DFS無明顯差異(P均>0.05)。pT2期者,清掃淋巴結數<6枚者DFS(47.4%)明顯低于6～11枚(56.6%;χ2=6.331,P=0.012)、12～15枚(67.4%;χ2=11.183,P=0.001)和>15枚者(56.0%;χ2=4.274,P=0.039);pT3期者,清掃淋巴結12～15枚者DFS(48.4%)明顯高于<6枚(39.9%;χ2=4.668,P=0.031),略高于6～11枚者(42.6%),但無統計學差異(χ2=3.094,P=0.079)。另外,術前CT提示縱隔淋巴結腫大者,各組清掃淋巴結數DFS無統計學差異(χ2=1.225,P=0.747);而術前CT無縱隔淋巴結腫大者,各組清掃淋巴結數DFS有統計學差異(χ2=18.313,P=0.000);清掃淋巴結數12～15枚者DFS(75.8%)明顯高于<6枚(53.1%;χ2=18.067,P=0.000)、6～11枚(63.1%;χ2=8.753,P=0.003)和>15枚者(62.9%;χ2=8.615,P=0.003),6～11枚DFS也明顯高于<6枚者(χ2=4.677,P=0.031)。

2.4COX回歸分析患者預后的影響因素 因素COX回歸分析顯示:病變部位、腫瘤長度、上縱隔淋巴結清掃、pT分期、病理分化程度、清掃淋巴結數是患者不良預后的危險因素(P<0.05);多因素COX回歸分析結果顯示:上縱隔淋巴結清掃、pT分期、病理分化程度、清掃淋巴結數是影響患者不良預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響食管鱗癌患者預后的單因素和多因素COX回歸分析

3 討 論

文獻報道〔1～8〕,清掃淋巴結數與ESCC術后pN0期患者的生存有關。Wu等〔1〕報道,429例胸段ESCC行現代兩野單純R0術后pT1～3N0M0期者,清掃淋巴結數≤14、15～19、20～24和≥25枚者5年OS分別為28.5%、47.7%、56.4%和60.4%;張洪典等〔2〕、Liu等〔3〕也有相似報道。本研究中,pT1-3N0M0期ESCC單純兩野根治術后,清掃淋巴結數與OS和DFS均有關,總體趨勢與既往文獻報道基本一致〔1～6〕。

ESCC術中清掃淋巴結數越多、生存率是否越高,文獻報道仍有不同的觀點。Chen等〔8〕報道,食管癌術后pN0期患者,清掃淋巴結超過12枚不能進一步降低死亡風險;Hsu等〔9〕也報道,食管癌術后pN0期患者清掃淋巴結數不影響OS;Greenstein等〔10〕報道,ESCC術后pT1～3N0M0期者清掃淋巴結數≤10、11～17與>17枚者的腫瘤特異性生存率相似。Dutkowsk等〔11〕報道,食管癌手術時,清掃淋巴結數從0枚增至6枚時,N分級的敏感度改善最為明顯,達12枚以上時,確定淋巴結轉移的敏感度已在90%以上。Hu等〔4〕報道,ESCC術后pT2～3N0M0期者清掃淋巴結數<6枚者OS明顯低于≥6枚者。Bollschweiler等〔12〕報道,食管癌R0術后pN0者,清掃淋巴結超過16枚生存率提高不明顯。有研究認為〔13〕,食管鱗癌是系統性疾病,過度淋巴結清掃并無益處,反而增加術后喉返神經損傷及術后肺部感染等并發癥的發生概率。結合文獻資料及本研究結果,ESCC術后pN0期患者淋巴結清掃數目過少(<6枚)可能不利于患者生存,清掃12～15枚有較高的生存獲益;淋巴結清掃范圍和清掃數量仍有必要進一步研究。

pT分期是ESCC術后生存的重要因素;本研究還比較了不同pT分期患者,清掃淋巴結數與ESCC術后生存的關系。pT1期患者,清掃淋巴結數多數不影響OS和DFS;pT2～3期患者,清掃淋巴結12～15枚OS和DFS均最高,清掃淋巴結<12枚影響OS和DFS,>15枚不利于生存。有報道〔6〕指出,ESCC術后pT2～3 N0M0期者,清掃淋巴結數<10枚可能影響術后生存,而10枚以上OS和癌癥特異性生存(CSS)相似。Liu等〔3〕報道,ESCC術后ⅠA和ⅠB期清掃淋巴結數與OS無關,而ⅡA期清掃淋巴結數越多OS越高。因此,對于術前不同T分期的ESCC患者,淋巴結的清掃應該個體化對待。對于術前檢查T1N0M0期患者,淋巴結轉移率較低,特別是高齡體弱患者,可考慮避免過度的淋巴結清掃,甚至進行淋巴結采樣術,達到減少術后并發癥,加快患者康復,同時又不影響OS獲益的效果;術前檢查T2～3N0M0期者,淋巴結轉移率相對較高,清掃淋巴結可能以12～15枚較為適宜,進一步增加清掃淋巴結數獲益可能有限,這有必要進行前瞻性臨床研究。

食管癌手術有三野及兩野區分,也有左胸入路或右胸入路之別。Shao等〔14〕報道,pN0期胸段ESCC兩野和三野術后生存率相似,但三野術后吻合口瘺發生率高;Shim等〔15〕報道,胸上段ESCC兩野和三野術后OS、DFS、總復發率和頸部淋巴結復發率相似。Yang等〔16〕報道,胸中下段ESCC術前N0期者,左胸和右胸入路兩野手術的長期生存率相似,但右胸入路手術并發癥發生率更高;Ma等〔17〕也報道術前上縱隔無淋巴結轉移者行左胸入路和右胸入路生存率相似;Ma等〔18〕報道,淋巴結陰性的ESCC,左胸入路手術比右胸入路者OS和CSS更高,手術相關并發癥更低。本研究結果與上述文獻報道結果一致。Wu等〔1〕報道,胸段ESCC右胸入路兩野單純R0術后pT1-3N0M0期者,清掃淋巴結中位數26.8(范圍6～41)枚,術后1、3、5年OS分別為78.5%、64.0%和51.2%;pT1、pT2和pT3期術后5年OS分別為75.1%、50.4%和37%。張洪典等〔2〕報道,胸段ESCC采用右胸入路胸腹二野或二野半淋巴結清掃術,淋巴結清掃中位數16(2～78)枚,術后pN0期者5年OS為52.9%。上述兩組資料顯示,縱隔淋巴結清掃更徹底,清掃淋巴結個數更多,但生存率低于本研究;清掃更多淋巴結并沒有轉化為生存獲益,但可能增加手術相關并發癥的發生率。因此,N0期胸段ESCC術中清掃淋巴結可能不需要過多,胸中下段ESCC可否不行上縱隔淋巴結清掃,這需要進一步探討。

既往研究報道〔19,20〕,胸段ESCC左胸入路為主胸腹兩野R0術后,上縱隔和鎖骨上區淋巴結轉移是最常見的治療失敗原因;與文獻報道結果基本一致〔21,22〕。本研究結果提示,這些小淋巴結存在潛在轉移的風險,清掃淋巴結數對術后生存影響可能變弱。Thompson等〔23〕報道,ESCC術后常規病理為pN0期者,免疫組化發現26.1%(31/119)存在淋巴結轉移。如果聯合術后輔助放療,有可能增加局控率、提高生存率。

本研究存在以下不足之處:首先,回顧性研究可能存在天然的研究偏移;其次,鑒于入組條件,有可能高估術后OS和DFS,但樣本量相對較大,一定程度上可以彌補研究資料的選擇偏倚;第三,手術中清掃淋巴結數普遍偏少,并且有115例術前CT可見小淋巴結,這些患者術前沒有腔內超聲、胸腔鏡等檢查,這可能影響分期的準確性;臨床上規范手術操作、完善術前檢查可能彌補上述不足。

綜上,胸段ESCC胸腹兩野R0術后pN0期者,清掃淋巴結數影響術后生存;清掃淋巴結數以12～15枚者生存率最高,清掃淋巴結過少或過多似不利于生存,但結果有待進一步研究驗證。