雙探針PET-CT在阿爾茨海默病中的臨床應用價值

娜姿·伊力哈木 張奇洲 秦永德 李肖紅

(新疆醫科大學第一附屬醫院核醫學科,新疆 烏魯木齊 830054)

2018年國際阿爾茨海默病(AD)協會(ADI)的最新報告指出,在2050年,全球癡呆人口將從2018年的5 000萬增長至1.52億人〔1〕。癡呆人口中,60%～80%為AD〔2〕。中國作為老齡化大國,至2050年,AD患者將占全世界AD人口的近一半〔1〕,對AD早期診斷和干預成為世界醫學界的重要課題之一。AD典型的病理改變是:(1)細胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑(SP);(2)細胞內Tau蛋白磷酸化形成的神經元纖維纏結(NFTs);(3)大腦內特定區域突觸丟失、炎癥改變及神經細胞死亡〔3,4〕。主要臨床癥狀為從出現認知功能障礙,到逐漸喪失生活能力,最終出現精神行為異常。AD不僅降低生活能力,還會縮短壽命,在確診10年內死亡〔5,6〕。AD在出現臨床癥狀前數十年就已發生病理改變,借助診斷技術,可做到早發現、早診斷、早干預。目前AD診斷的金標準為腦部尸檢,隨著2007年國際工作組織(IWG)首次提出了AD相關性生物標志物,從而開啟了臨床對AD的早識別、早診斷、早干預的三級預防體系,世界各國也采用此方法作為AD的診斷標準。2018年美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會(NIA-AA)對AD的診斷標準中,提出并鞏固了生物標志物與正電子發射型斷層顯像(PET)相結合在診斷中的作用,包括Aβ-PET、Tau-PET、氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET〔7,8〕。正電子發射型計算機斷層顯像(PET-CT)可用不同示蹤劑反映AD相關生物標志物在腦部的分布狀態,包括Aβ示蹤劑:11C-PiB、18F-氟貝他吡(AV45);Tau蛋白示蹤劑:18F-THK523、18F-AV1451;神經變性或損傷示蹤劑:18F-FDG。18F-FDG為臨床廣泛應用于AD檢查的示蹤劑,顯像技術及影像分析較為成熟;18F-AV45為近幾年廣泛用于國內外臨床研究并進行AD診斷的Aβ示蹤劑之一,在AD早期診斷的價值高于Tau蛋白示蹤劑,臨床應用也優于11C-PiB〔9,10〕。本研究探討18F-AV45聯合18F-FDG PET-CT在AD中的臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性納入2022年3～5月在新疆醫科大學第一附屬醫院診斷為AD的患者(AD組)14例(男8例,女6例),年齡61～83歲及健康對照者(HC組)8例(男3例,女5例),年齡65～76歲。收集臨床基本資料及檢驗資料,包括身高、體質量、糖化血紅蛋白、空腹葡萄糖及血清鈣測定。均進行簡易智力狀態檢查(MMSE)量表及蒙特利爾認知評估(MoCA)量表評分,MMSE量表評分≥26分、MoCA量表評分≥23分為認知功能正常。均完善腦部磁共振成像(MRI),以除外腦部占位性病變。本研究經醫院倫理審查委員會批準(K202102-11),PET-CT 檢查前受試者或家屬簽署知情同意書。

1.2設備與方法 AV45前體由北京師范大學國家重點實驗室提供;18F-FDG與18F-AV45均由新疆醫科大學第一附屬醫院核醫學科自行制備。PET-CT掃描儀來自GE公司Discovery型號。18F-FDG PET顯像:要求患者空腹4～6 h,糖尿病患者血糖水平<10 mmol/L,按3.70～5.55 MBq/kg 靜脈注射示蹤劑,40～60 min后進行頭部掃描。18F-AV45 PET顯像:按3.70～5.55 MBq/kg靜脈注射示蹤劑,于30 min后進行頭部掃描。兩種檢查間隔<7 d。

1.3影像分析 由兩位高級職稱的核醫學科診斷醫師,分別對18F-FDG及18F-AV45 PET-CT圖像,根據不同顯像劑的最大標準化攝取值(SUVmax)、標準攝取分數比值(SUVR)、CT及PET特征進行視覺及半定量分析,并給出診斷意見,當意見不一致時,由第3位高年資醫師或小組共同討論后,給出診斷意見。18F-FDG PET顯像陰性標準:大腦灰質放射性分布均勻對稱,明顯高于腦白質攝取。陽性標準:一個或多個腦區灰質放射性分布稀疏減低或增高濃聚。18F-AV45 PET顯像陰性標準:腦白質放射性分布高于腦灰質,灰白質對比清晰。陽性標準:一個或多個腦區腦灰質放射性分布增高,等或高于腦白質。半定量法:在7個腦區(分別為額葉、頂葉、顳葉、楔前葉、后扣帶回、枕葉、小腦)測量SUVmax,以小腦為參考,計算出SUVR值。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關性分析,采用受試者工作特征(ROC)曲線評估不同示蹤劑的診斷價值。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組空腹葡萄糖、三酰甘油(TG)水平及MMSE、MoCA評分差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、年齡、體質量指數(BMI)、糖化血紅蛋白、血清鈣離子、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2基線資料Pearson相關性分析與Logistic單因素分析 AD與空腹葡萄糖水平、TG呈明顯正相關(r=0.430、0.425,P=0.046、0.049),與MMSE、MoCA評分呈明顯負相關(r=-0.779、-0.848,均P<0.001)。 以是否為AD為因變量,存在相關的空腹葡萄糖水平、TG、MMSE與MoCA評分為自變量,Logistic單因素分析顯示以上指標均無統計學差異(P>0.05)。

2.3圖像分析18F-FDG:AD組在各腦區均可見放射性分布不同程度減低,其中額葉AD組陽性例數/AD組總例數(兩組總陽性例數/兩組總例數)為13/14(15/22)例,頂葉10/14(10/22)例,楔前葉5/14(5/22)例,后扣帶回7/14(7/22)例,顳葉10/14(12/22)例,枕葉8/14(8/22)例。臨床診斷重度AD則顯示為全腦FDG代謝彌漫性減低,包括基底節,18F-AV45:AD組在各腦區腦灰質見不同程度的放射性分布增高,其中額葉12/14(13/22),頂葉12/14(13/22),楔前葉12/14(12/22),后扣帶回10/14(10/22),顳葉10/14(10/22),枕葉13/14(13/22),見圖1。

2.418F-FDG與18F-AV45 SUVR值比較及診斷價值18F-FDG PET顯像中兩組間SUVR值在額葉、頂葉、楔前葉、后扣帶回、顳葉及枕葉有統計學差異(P<0.05),在基底節無統計學差異(P>0.05)。在各腦區的臨界值分別為:額葉(SUVR<1.11)、頂葉(SUVR<0.93)、楔前葉(SUVR<0.82)、后扣帶回(SUVR<0.89)、顳葉(SUVR<1.06)及枕葉(SUVR<1.00)。額葉、頂葉及顳葉的曲線下面積(AUC)均大于0.85(P<0.001),有很好的鑒別診斷價值。各腦區SUVR值聯合診斷AD有很好的診斷價值(AUC為0.946,95%CI:0.640～1.038,P<0.001)。18F-AV45 PET顯像中兩組間SUVR值在額葉、頂葉、楔前葉、后扣帶回、顳葉、枕葉及基底節均有統計學差異(P<0.05)。見表2。在各腦區的臨界值分別為:額葉(SUVR>1.02)、頂葉(SUVR>1.13)、楔前葉(SUVR>0.92)、后扣帶回(SUVR>1.03)、顳葉(SUVR>1.01)、枕葉(SUVR>1.03)及基底節(SUVR>0.98)。頂葉、顳葉及楔前葉的AUC均大于0.90(P<0.001),有很好的鑒別診斷價值。各腦區SUVR值聯合診斷AD的AUC最大(AUC為0.958,95%CI:0.887～1.000,P<0.001)。AD組18F-FDG 在各腦區的SUVR值與18F-AV45在各腦區的SUVR值無相關性(均P>0.05)。見表3。

圖1 兩組腦部18F-FPG、18F-AV45顯像

表2 兩組各腦區18F-FDG、18F-AV45 SUVR值比較

表3 18F-AV45與18F-FDG各腦區相關性(r/P值)

3 討 論

AD是較為常見的與年齡相關性退行性疾病,而隨著年齡增長及新陳代謝減慢,身體各項代謝將出現不同程度的紊亂。林丹等〔11〕、呂曉靜等〔12〕研究顯示,糖代謝與脂代謝異?？杉又卣J知障礙,TG水平增高可增加神經細胞退行性改變,進而增加Aβ沉積;血糖水平增高可加速NFTs,導致AD發生。本研究結果與上述研究一致。

糖化血紅蛋白反映8～12 w平均血糖水平,本研究中雖然兩組間糖化血紅蛋白值無統計學差異,但是AD組高于HC組,也間接反映AD組糖代謝功能的降低更為顯著。故糖代謝異常人群,尤其是糖尿病患者需對AD提高警惕。

AD患者中血液脂質含量增加將會促進病情進展,包括促進大腦Aβ斑塊形成及海馬與內嗅皮層萎縮〔13〕。TC、TG、LDL-C水平增高和HDL-C水平降低,會增加AD患者中Aβ斑塊沉積,而HDL-C水平增高則是AD的保護因素〔14〕。本研究結果與上述研究一致。 AD組血脂水平增高,將加速病情的進一步惡化;而健康人群血脂增高,將會帶來相關的并發癥,包括心腦血管病等,也會間接影響認知水平,促進AD相關病理標志物出現。若早期對高血脂進行干預,并調節飲食結構、工作生活模式,將會避免或延緩AD發生。

BMI與LDL-C是AD的影響因素〔15,16〕,但本研究兩者在組間對比沒有統計學差異,考慮與樣本量低有關。國外研究顯示,AD的診斷應限于生物標志物呈陽性并伴有特定AD表型的患者,而生物標志物呈陽性的認知無障礙者應僅被視為有發展為AD的風險〔17〕。

18F-FDG在AD中的早期表現包含在楔前葉、后扣帶回及頂葉的不對稱性減低,逐步在雙側頂顳葉呈對稱性稀疏減低,進展累及雙側額葉。18F-AV45在大腦灰質的攝取主要在顳葉、枕葉、額葉、頂葉、后扣帶回及楔前葉,其中楔前葉的特異度高,枕葉的攝取增高與臨床晚期AD有相關性〔18,19〕。本研究發現,18F-FDG SUVR值在額、頂、顳葉有較高的診斷價值;18F-AV45 SUVR值在頂、顳葉及楔前葉有很好的診斷價值。18F-AV45在13例表現為枕葉放射性攝取增高,根據MMSE評分標準,臨床分期與18F-AV45攝取不符,可能原因有:(1)臨床分期存在偏差。與診斷醫師的臨床經驗及水平;醫患溝通的技巧;早中期患者為間歇性發病,不同時期的檢測結果不同有關。(2)輕度及中度AD患者,18F-AV45在枕葉的攝取增高,可能預示著病情將在較短時間內進展為重度。(3)18F-AV45在枕葉的攝取增高,不是重度AD所特有表現,輕中度也可表現為放射性攝取增高。

兩種放射性藥物之間的相關性研究存在爭議。Ottoy等〔20〕認為,兩者之間存在相關性,Jing等〔21〕認為兩者之間無相關性。本研究結果符合后者研究內容。兩種示蹤劑代謝路徑與成像方式各不相同,對AD的診斷途徑不同,兩者可相輔相成,但不可替代。18F-FDG是判定腦部葡萄糖代謝較為靈敏的示蹤劑,其在AD腦部的分布特征,被廣泛應用于臨床診斷及分期的判定;18F-AV45,可用于體外觀察Aβ沉積,對AD早期診斷具有較高的意義。聯合兩種分子探針,在AD早期診斷具有較高的價值。