達格列凈聯合胰島素治療老年糖尿病腎病療效及對足細胞標志蛋白和炎癥因子的影響

翟苗苗 黃蕊蕊 邱林園 劉華 王穎

(?？谑械谒娜嗣襻t院 1腎內科,海南 ?？?570100;2老年內分泌科;3海南醫學院第一附屬醫院腎內科)

隨著人口老齡化的加劇及人們生活方式的改變,我國2型糖尿病(T2DM)患者越來越多,已成為重要的公共衛生問題〔1〕。糖尿病腎病(DKD)作為T2DM發展過程中的常見并發癥,其臨床表現主要為持續性蛋白尿、腎功能受損等,如不予以積極控制,隨著病情惡化,嚴重時可危及患者生命〔2,3〕。足細胞損傷在DKD的發病中發揮重要作用,與疾病預后直接相關〔4〕。慢性炎癥是足細胞損傷和DKD發生與進展的關鍵機制之一〔5〕。因此,保護足細胞損傷和調節炎癥狀態是DKD防治的重要切入點。

降糖干預是DKD綜合防治的基礎,隨著病程進展,單純口服降糖藥物后血糖控制效果不佳,此時需采用胰島素治療,但胰島素用量過大又會使不良事件風險增加〔6〕。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)2抑制劑作為一種新型降糖藥,在血糖調節上表現出獨特優勢,不僅通過促進葡萄糖從尿液排出而發揮降糖效應,還對腎臟有保護作用,延緩腎臟病情進展〔7〕。達格列凈是SGLT2抑制劑代表藥物,其不僅能夠控制血糖,還能顯著減少尿蛋白排泄〔8〕。本研究旨在探討達格列凈聯合胰島素治療老年DKD的療效及對足細胞損傷和炎癥反應的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2020年1月至2022年6月在?？谑械谒娜嗣襻t院治療的老年DKD患者120例。納入標準:(1)參照指南〔9〕診斷為DKD;(2)血糖控制不佳,即糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7%;(3)年齡≥60歲;(4)估算腎小球濾過率(eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)。排除標準:(1)屬于1型糖尿病;(2)合并嚴重心肺功能不全者;(3)存在難治性肺水腫者;(4)伴隨嚴重感染者;(5)近3個月內有使用影響腎功能的藥物者;(6)診斷為惡性腫瘤;(7)診斷為嚴重精神障礙者。使用隨機數表法分為對照組與觀察組各60例。在研究期間,對照組出現2例脫落(1例未遵醫囑用藥,1例失訪),觀察組3例脫落(2例未按要求服藥,1例失訪)。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 兩組均予以生活方式指導(低糖低脂飲食、合理運動),控制血糖、降壓、調節脂質代謝等措施。對照組予以胰島素治療,采用預混胰島素諾和銳30?(國藥準字S20217010,諾和諾德(中國)制藥有限公司),起始總劑量為0.2～0.4 U/(kg·d),于早、晚餐前5 min皮下注射,每次各1/2劑量。在對照組基礎上,觀察組使用達格列凈片(國藥準字HJ20170119,阿斯利康制藥有限公司),10 mg/次,1次/d。兩組均連續治療3個月。

1.3觀察指標 (1)血糖水平:檢測患者空腹血糖(FPG)、HbA1c水平,并檢測餐后2 h血糖(2 h PG),于治療前和治療后3個月各檢測1次;并記錄兩組胰島素日用量。(2)腎功能指標:于治療前和治療后3個月進行血肌酐(Scr)測定,并根據檢測的Scr水平得到eGFR,另外檢測血尿素氮(BUN)水平;并收集患者尿液標本,使用比色法檢測24 h尿蛋白定量(UAE);同時使用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白,并根據檢測結果計算尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。(3)尿液足細胞標志蛋白:采用流式細胞儀測定患者尿液膜蛋白(Podocin)、足細胞裂孔膜蛋白(Nephrin)水平;α-平滑肌肌動蛋白(SMA)排泄量;于治療前和治療3個月后各檢測1次。(4)炎癥因子:采集患者外周靜脈血,抽取5 ml,3 000 r/min,離心半徑為13.5 cm離心10 min獲得血清,采用酶聯免疫吸附試驗測定白細胞介素(IL)-6、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平;于治療前和治療后3個月各檢測1次。(5)安全性:記錄兩組低血糖、惡心嘔吐等發生情況。

1.4療效評價 依據文獻〔9〕擬定標準。經治療后,患者ACR下降至少50%,同時24 h UAE下降至少50%為顯效;患者ACR下降至少20%,24 h UAE下降至少20%,但未達到50%為有效;無效:未達到以上標準?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5統計學方法 采用SPSS28.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率〔52例(91.23%),顯效34例、有效18例、無效5例〕高于對照組〔45例(77.59%),顯效26例、有效19例、無效13例〕,差異顯著(χ2=4.052,P=0.044)。

2.2兩組血糖控制情況比較 治療前,兩組FPG、2 h PG和HbA1c水平無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組均顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組胰島素日用量顯著少于對照組,差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組血糖控制及胰島素日用量比較

2.3兩組腎功能指標比較 治療前,兩組Scr、BUN、eGFR和ACR無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組Scr、BUN、24 h UAE和ACR明顯降低,eGFR明顯增高(P<0.05),且相比對照組,觀察組Scr、BUN、24 h UAE和ACR更低,eGFR更高(P<0.05,P<0.01)。見表3。

表3 兩組腎功能指標比較

2.4兩組尿液足細胞標志蛋白比較 治療前,兩組尿液Podocin、Nephrin、α-SMA水平無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組均顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05,P<0.001)。見表4。

表4 兩組足細胞損傷標志物比較

2.5兩組血清炎癥因子比較 治療前,兩組IL-6、IL-1β和TNF-α水平無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組均顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05,P<0.001)。見表5。

表5 兩組血清炎癥因子比較

2.6兩組安全性比較 兩組均未發生泌尿系感染,觀察組不良反應發生率〔8例(14.04%);其中惡心嘔吐3例、低血糖5例〕與對照組〔9例(15.52%),其中惡心嘔吐2例、低血糖7例〕無統計學差異(χ2=0.050,P=0.823)。

3 討 論

隨著年齡和病程增長,老年T2DM患者易出現各種慢性并發癥,其中DKD是常見并發癥之一,嚴重影響患者預后。延緩DKD的進展對于降低老年患者腎臟終點事件發生風險有重要意義,對血糖、血壓和血脂等多因素的控制是DKD防治的關鍵。研究顯示〔10〕,隨著病程進展,DKD患者胰島β細胞功能減退,常需通過注射胰島素來控制血糖,但胰島素用量過大易引起低血糖風險,且潛在增加心腦血管并發癥風險。此外,單純胰島素治療在體質量控制和炎癥調控等方面效果欠佳〔6〕。因此,探尋新的干預手段尤為重要。

研究表明〔11,12〕,SGLT2抑制劑能夠促進葡萄糖隨尿液排出,使機體血糖下調,并有減重作用;且由于有腸道SGLT1抑制效應,可減輕餐后血糖增高,達到平穩降糖的效果。研究〔13〕顯示,在T2DM患者治療中,使用達格列凈治療在發揮降糖作用的同時,還不會使低血糖風險增高。本研究提示達格列凈有良好的降糖效果,并可減少胰島素用量,可作為DKD患者病程進展后強化降糖治療的重要手段。

尿白蛋白排泄是診斷DKD的重要參考,24 h UAE是評估尿蛋白排泄的常用指標,但其可受尿量等因素的影響,因此本研究同時采用不受尿量影響的ACR作為主要評估指標。SGLT2抑制劑具有改善尿蛋白的作用,Pareek等〔14〕研究顯示,患者應用達格列凈治療后尿白蛋白可獲得40%的下降。還有研究報道,經過3個月的恩格列凈服用,微量蛋白尿患者中有43%可使蛋白尿恢復正常,而大量蛋白尿患者中有82%得到明顯好轉,變成微量蛋白尿〔15〕。本研究結果提示,DKD使得達格列凈治療后腎功能可得到改善,與先前研究〔14,15〕一致。

足細胞的完整結構和功能對維持蛋白質的正常濾過有重要作用,足細胞損傷可引起腎小球基底膜破壞,導致蛋白尿〔16〕。在DKD早期即可出現足細胞萎縮、足突融合,隨著病情進展,細胞出現凋亡、脫落,而足細胞一旦損傷,修復和再生困難,從而導致持續性蛋白尿,故足細胞損傷程度關系著DKD的預后〔17〕。研究發現〔18〕,足細胞發生損傷可伴隨足細胞相關蛋白表達異常、足細胞數量減少等表現,尿液中相關蛋白的表達變化檢測有助于提示腎小球上皮細胞損傷。作為跨膜糖蛋白物質,Nephrin、Podocin與足細胞結構及功能息息相關〔19〕。α-SMA屬于細胞微絲結構,其可作為足細胞損傷的評估指標〔20〕。有研究顯示〔21,22〕,對Nephrin、α-SMA、Podocin表達的調節可能有助于緩解足細胞損傷,檢測其在尿液的表達水平有助于足細胞損程度的評估。有關DKD大鼠模型的研究發現〔23〕,達格列凈能夠通過上調沉默信息調節因子2相關酶(SIRT)1的表達,增加大鼠腎臟細胞自噬,從而有效抑制祖細胞損傷。本研究結果提示達格列凈對DKD患者足細胞損傷具有良好保護作用。

研究證實〔24〕,慢性炎癥反應可誘發或加重尿蛋白,促進足細胞損傷,加快DKD進展。研究認為〔25〕,炎癥細胞因子可通過破壞細胞內脂質穩態,增加細胞內膽固醇攝入,從而引起足細胞損傷。還有研究顯示〔26〕,通過抑制炎癥信號通路,下調炎癥因子的表達,能夠減少蛋白尿減少,從而保護DKD足細胞功能。為進一步探討達格列凈保護足細胞損傷的可能機制,本研究結果還顯示,達格列凈能夠減輕炎癥反應,且治療安全性良好。

綜上,對于血糖控制欠佳的DKD患者,達格列凈聯合胰島素治療效果顯著,能夠更好地控制血糖,減少尿蛋白,使腎功能得到改善,減輕炎癥反應、保護足細胞可能是其中相關作用機制。