預后營養指數在預測晚期小細胞肺癌患者預后中的臨床意義△

馬千惠，潘瑞麗 ，關玉霞，郭愛敏

中國醫學科學院北京協和醫院1 呼吸與危重癥醫學科，2 護理部，北京 100730 3中國醫學科學院北京協和醫學院護理學院，北京 100144

《“健康中國2030”規劃綱要》指出，中國計劃在2030 年實現總體腫瘤5 年生存率提高15%的目標[1]。國家癌癥中心統計數據顯示，2016 年中國肺癌發病率和病死率均居全部惡性腫瘤首位，其中新發病例約82.8 萬例，死亡病例約65.7 萬例，近年來肺癌發病率和病死率均呈明顯上升趨勢[2-3]。然而，早期肺癌多無明顯癥狀，臨床上多數患者因出現癥狀就診時已發展至晚期，晚期肺癌患者的5年生存率不高，預后較差[4]。腫瘤治療不僅聚焦研究細胞生物周期性和基因層面的特性，更依賴于機體自身免疫系統的應答。隨著營養治療可改善肺癌患者遠期預后的研究結論被證實，營養治療已成為抗腫瘤綜合治療的重要一環，營養狀態不良不僅影響腫瘤治療的時機和療效，同樣影響患者的遠期預后[5-6]。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）是一種通過計算外周血中白蛋白水平和總淋巴細胞計數來反映患者營養和免疫狀況的指標，腫瘤患者的營養狀態與其長期生存情況密切相關[7-8]。截至目前，已有大量研究表明，PNI 在食管癌、胃癌、結直腸癌、膀胱癌以及婦科惡性腫瘤中具有重要的預后價值[9-13]。有研究顯示，PNI 對不同類型、分期肺癌患者治療效果和預后的評估均具有重要的臨床意義，PNI 降低預示著患者分期較晚，預后較差[14-15]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有依賴藥物治療、對手術治療不敏感、患者生存期短及預后差等特點[16]。因此，及時的營養干預對改善SCLC 患者的預后具有重要意義。本研究探討接受規律治療的晚期SCLC 患者的營養狀況，以及PNI 對患者預后的影響，旨在為臨床醫務人員開展營養評定及干預提供理論支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年3 月至2021 年3 月于中國醫學科學院北京協和醫院接受規律治療的晚期SCLC 患者。納入標準：①經病理檢查確診為SCLC；②依據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版TNM 分期標準[17]，臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；③患者對自身疾病知情；④有完整的語言表達能力。排除標準：①合并精神疾病或意識不清；②合并認知障礙；③合并其他嚴重軀體疾病，病情不穩定或急劇惡化。依據納入和排除標準，本研究共納入116 晚期SCLC 患者，其中男94 例，女22 例；平均年齡（60.22±9.88）歲；TNM 分期：ⅢB 期51 例，Ⅳ期65 例；職業狀態：退休51 例，在職65 例；體力狀態評分：0 分25 例，1 分54 例，2 分37 例。本研究經過中國醫學科學院北京協和醫院醫學倫理委員會批準通過（JS-3364）。

1.2 資料收集

在首次接受全身抗腫瘤藥物治療前1 周內收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、TNM 分期、文化程度、職業狀態、體力狀況評分、治療方式（手術、化療、放療、免疫治療）。依據美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分標準[18]將患者的體力狀態分為0～5分?；顒幽芰ν耆?，與起病前活動能力無任何差異為0 分；能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動為1 分；能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動為2分；生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅為3 分；臥床不起，生活不能自理為4 分；死亡為5 分。一般認為，體力狀況評分為3～4 分的患者不適宜進行化療。

1.3 隨訪方法

采用電話、門診隨訪等方式對所有患者進行隨訪，隨訪截止時間為2022 年3 月，記錄患者的生存情況。

1.4 觀察指標

①比較不同臨床特征晚期SCLC 患者的中位總生存期（overall survival，OS）。②首次接受全身抗腫瘤藥物治療前1 周及治療后3、6、9、12 個月，分別收集患者的營養相關指標，包括體重、白細胞計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白水平、白蛋白水平、前白蛋白水平及PNI。其中，PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L）[19]。各時間節點數據應用對數-差分法（對所有觀察節點數據先進行對數轉化，再將下一觀察節點與上一觀察節點的數據做差值）進行處理后，分析各營養指標的變化情況。③分析PNI 對晚期SCLC 患者預后的影響。由于既往相關研究中樣本量相對較小，且不同研究中PNI 臨界值有差異，為了明確一個精準的PNI 臨界值，本研究根據張立明等[20]應用PNI 預測SCLC 患者預后的Meta 分析結果，擬合PNI 臨界值來評估PNI 對SCLC 患者預后的預測價值，確定PNI 臨界值為46.725，以此分為低PNI 組（PNI﹤46.725）和高PNI 組（PNI≥46.725），分析不同時間節點PNI 對晚期SCLC 患者預后的影響。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示；計數資料以例數及率（%）表示；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征晚期SCLC 患者預后的比較

全部晚期SCLC 患者的中位OS 為16.00 個月（95%CI：12.99～19.01）。不同性別、年齡、TNM 分期、文化程度、職業狀態、手術情況、化療情況、放療情況晚期SCLC 患者的中位OS 比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。不同體力狀況評分、免疫治療情況晚期SCLC 患者的中位OS 比較，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；患者體力狀況評分越高，中位OS 越短，接受免疫治療患者的中位OS 長于未接受免疫治療的患者。（表1）

表1 不同臨床特征晚期SCLC 患者預后的比較

2.2 不同時間節點晚期SCLC 患者營養相關指標變化情況

治療前及治療3、6、9、12 個月時晚期SCLC患者的營養相關指標見表2。本研究對各時間節點數據應用對數-差分法進行處理后，獲得營養相關指標變化趨勢，見圖1。在觀察期內，患者的體重變化不明顯；白細胞計數、淋巴細胞計數、白蛋白水平和PNI 均在治療3 個月時下降至最低值，而后緩慢升高再下降；前白蛋白水平在接受治療的6 個月內呈上升趨勢，治療6 個月時達到高峰，而后迅速下降，治療12 個月時下降至最低值。

圖1 晚期SCLC患者營養相關指標變化趨勢圖

表2 不同時間節點晚期SCLC 患者的營養相關指標（±s）

表2 不同時間節點晚期SCLC 患者的營養相關指標（±s）

指標體重（kg）白細胞計數（×109/L）淋巴細胞計數（×109/L）血紅蛋白（g/L）白蛋白（g/L）前白蛋白（mg/L）PNI治療前（n=116）68.01±10.66 7.19±3.40 1.74±0.71 135.83±16.39 41.59±5.44 240.17±69.40 50.33±6.57治療3個月（n=116）68.24±10.60 5.35±3.54 1.28±0.68 111.11±17.09 41.14±4.08 248.70±64.24 47.56±5.36治療6個月（n=105）68.43±10.54 6.42±5.42 1.42±1.65 120.99±18.82 41.58±4.36 262.47±66.55 48.73±9.00治療9個月（n=80）68.07±10.19 5.85±1.99 1.43±2.11 127.27±16.92 41.91±4.30 257.45±58.89 49.03±10.21治療12個月（n=62）68.85±10.01 5.98±2.69 1.18±0.59 127.38±19.27 41.45±3.55 223.76±74.32 47.33±4.23

2.3 生存情況的比較

治療前，根據PNI 臨界值對患者進行分組，低PNI 組（n=27）與高PNI 組（n=89）患者的中位OS 分別為16.00 個月（95%CI：8.37～23.63）和16.00 個月（95%CI：12.74～19.26），差異無統計學意義（χ2=0.021，P=0.915）。治療3 個月時，根據PNI 臨界值對患者進行分組，低PNI 組（n=51）與高PNI 組（n=65）患者的中位OS 分別為14.00 個月（95%CI：10.02～17.98）和19.00 個月（95%CI：15.84～22.15），差異無統計學意義（χ2=1.659，P=0.198）。治療6 個月時，根據PNI 臨界值對患者進行分組，低PNI 組（n=41）患者的中位OS 為12.00 個月（95%CI：8.24～15.76），明顯短于高PNI 組（n=64）患者的20.00 個月（95%CI：16.65～23.35），差異有統計學意義（χ2=17.988，P﹤0.01）。治療9 個月時，根據PNI 臨界值對患者進行分組，低PNI 組（n=30）患者的中位OS為15.00 個月（95%CI：12.32～17.68），明顯短于高PNI 組（n=50）患者的24.00 個月（95%CI：17.04～30.96），差異有統計學意義（χ2=13.997，P﹤0.01）。治療12 個月時，根據PNI 臨界值對患者進行分組，低PNI 組（n=27）患者的中位OS 為19.00 個月（95%CI：13.94～24.06），明顯短于高PNI 組（n=35）患者的29.00 個月（95%CI：17.35～40.65），差異有統計學意義（χ2=18.428，P﹤0.01）。（圖2）

圖2 不同時間節點低PNI組與高PNI組晚期SCLC患者的OS曲線

3 討論

本研究結果表明，接受規律治療的晚期SCLC患者的中位OS 為16.00 個月（95%CI：12.99～19.01），與van Meerbeeck 等[21]研究結果一致。本研究中，患者首次接受抗腫瘤藥物治療時的體力狀況評分越低，生存期越長，預后越好，二者具備因果關系，與李華偉等[22]研究結果一致。這是因為，患者首診時體力狀況評分越低，機體對治療的耐受性就越好，不良反應發生率和暫停治療的概率也就越低，因此患者的預后越好。本研究中，接受免疫治療患者的中位OS 長于未接受免疫治療的患者，這是因為免疫檢查點抑制劑具有良好的抗腫瘤活性，SCLC 具有高免疫原性、高突變負荷等特點，因此，免疫檢查點抑制劑有望成為晚期SCLC 治療的重要突破口[23-24]。

本研究中，患者體重在12 個月的觀察期內無明顯波動，這與相關研究報道的結果不一致[25]。分析原因如下，考慮藥物治療的安全性，本研究患者在住院期間各節點接受藥物治療時，血液生理生化指標均處于可接受治療范圍內，患者機體狀態較好；此外，因為腫瘤藥物的作用機制復雜，患者的體重受到多種因素影響，特別是身體狀態和病理因素[26]。血清白蛋白是血液內維持人體營養和滲透壓的重要組成成分，其在惡性腫瘤患者營養狀況的評估中具有重要意義，但受到炎癥、水腫、感染等因素的影響[27]。淋巴細胞作為機體中重要的免疫細胞，常用于預測臨床轉歸。研究表明，免疫損傷與低蛋白血癥有關，提示營養不良與免疫系統協同促進了腫瘤的進展[28]。前白蛋白是反映營養代謝的特異性指標，其半衰期為1.9 天，適用于腫瘤患者營養狀況的檢測[29]。本研究中，患者前白蛋白水平在治療6 個月時達到高峰，而后迅速下降，治療12 個月時下降至最低值。因此，醫護人員不能單純采用一個或某幾個指標判斷接受規律治療的晚期SCLC 患者的營養狀態，且不能僅根據某一時間節點的指標判斷患者的營養狀態，應動態、全程評估患者營養狀態的變化。

PNI 是通過計算白蛋白及淋巴細胞計數來評估患者營養狀態的一種方法。本研究結果顯示，不同時間節點PNI 對患者預后的影響是動態變化的。SCLC 患者治療早期的營養狀態對預后無明顯影響，但治療6、9、12 個月時的PNI 與患者的生存期均有關，PNI 越低，患者的生存期越短。PNI可以作為判斷SCLC 患者預后的敏感指標，本研究對PNI 與患者預后的關系進行了量化分析，結果發現，在患者接受治療后第6 個月時開展營養干預，可改善患者的營養狀態，延長生存期。然而，本研究未考慮營養支持治療情況，僅就患者營養狀態與預后之間的關系進行探討。本研究結果提示臨床醫護人員，晚期腫瘤的治療不僅僅要重視藥物治療相關問題，也應重視營養支持治療，在合適時間點開展營養干預，可在抗腫瘤綜合治療中發揮重要作用。

綜上所述，晚期SCLC 患者接受抗腫瘤藥物治療后早期營養狀態改變不明顯，對預后無明顯影響，但治療6 個月時的營養狀態可影響患者預后。提示臨床醫護人員應在治療6 個月時重點關注SCLC 患者的營養問題，從而提高治療效果，改善患者的生活質量。