肝硬化門靜脈血栓形成診治新進展

張 明

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)被定義為門靜脈主干或其分支內血栓形成,伴或不伴延伸至脾靜脈或/和腸系膜上靜脈的栓子[1,2]。PVT的出現給肝硬化患者后續治療,不論是急性出血、腹水還是肝移植,都帶來更多技術上的困難。因為PVT的存在可導致肝門靜脈灌注減少和實質萎縮,還可導致門靜脈高壓進一步加重和肝功能惡化,發生失代償事件和死亡的風險也顯著增加,影響預后[3]。這類患者發生急性食管胃靜脈曲張時,控制急性出血失敗的風險較無PVT者增加3倍。在規律內鏡治療過程中,消除靜脈曲張的時間也更長。本文就肝硬化并發PVT做一介紹,供相關專業醫生參考。

1 肝硬化并發PVT的流行病學

肝硬化并發PVT患病率和發病率受被研究者性別、年齡、基礎肝病病因、肝功能分級、失代償事件、是否接受脾栓塞或脾臟切除和臨床診斷方法等的影響。一般人群PVT患病率大約為1%,而肝硬化患者并發PVT的總體患病率為5%～20%,年發病率為3%～17%[1,2]。肝硬化患者PVT的發生風險是一般人群的7倍。有研究顯示,在代償期肝硬化患者,PVT發病率與病程有關,1 a、5 a和10 a總體患病率分別為4.6%～12.8%、10.2%～20.0%和38.7%。在CTP評級為A/B級患者,1 a、3 a和5 a發病率分別為4.6%、8.2%和10.7%,且隨著肝功能惡化及肝硬化病程的延長,發病率逐年增加。在我國最常見的乙型肝炎肝硬化患者,1 a、5 a和10 a PVT發病率大約為12%、20%和40%。在等待肝移植的肝硬化患者,大約為8%～25%[4]。在合并肝細胞癌(HCC)的患者,這一比例增加到40%[2]。

2 肝硬化并發PVT的發生機制

肝硬化并發PVT的形成既有門靜脈局部因素,也有全身因素。具體機制尚未完全闡明,但也可以用菲爾紹( Virchow) 靜脈血栓形成的三要素,即血流速度、局部血管損傷和血液高凝狀態來解釋[1,2,5,6]。在一個特定的患者,往往其中一種占主導或者為始發因素,三種因素同時參與發病。肝硬化患者肝臟結構發生改變,肝內纖維組織增加、肝血竇破壞、肝血管內皮對縮血管物質敏感增加,而對擴血管物質敏感性降低,導致肝內血管阻力增加。同時,內臟動脈擴張,脾臟增大,脾動脈血供增加,導致門靜脈血流量增加。肝硬化門靜脈高壓患者還存在廣泛的門-門分流血管,這些血管間形成“盜血”,上述因素的綜合作用將導致門靜脈血流速度減慢,甚至在部分患者因為胃/脾腎分流,導致門靜脈出現渦流或者逆肝血流。一旦門靜脈血流速度低于15 cm/s,發生PVT的風險將增加10～20倍[7]。肝硬化患者各種促凝和抗凝因子水平均發生變化,使得患者的凝血系統處于脆弱的再平衡狀態。傳統的觀點認為,肝硬化患者處于易出血狀態,但最新的研究證據卻顯示,肝硬化患者處于高凝狀態,只是不能被傳統的出凝血檢查項目確定而已[8]。肝硬化患者腸道細菌易位導致持續的低水平內毒素血癥,細菌脂多糖(LPS)可以增加內皮細胞分泌凝血因子VIII,并增加血小板的促凝活性,同時降低血栓調節蛋白活性。因此,在肝硬化患者,兩個重要的促凝因子,即血管性血友病因子(vWF)和因子VIII水平通常升高,而抗凝因子,如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III(AT-III)水平卻顯著降低[5]。此外,一些遺傳性基因突變被認為與肝硬化并發PVT的發生相關。在12.0%～69.5%肝硬化患者,可發現至少一項遺傳性易栓癥基因突變,這些基因包括因子V Leiden、20210A凝血酶原、高血漿同型半胱氨酸相關的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、JAK2 V617F、血管性血友病因子切割蛋白酶和抗磷脂抗體陽性等[2]。但也有研究發現,不論是凝血因子水平發生改變,還是遺傳性易栓癥基因突變,與肝硬化并發PVT發病的相關性并不明顯。

門靜脈壓力升高和腸道細菌易位均可導致血管內皮損傷,在進一步加重門靜脈高壓的同時,還可引起門靜脈血管內膜增生。對肝硬化門靜脈血栓和門靜脈進行病理學研究發現,門靜脈血栓含更豐富的纖維蛋白原,這與深靜脈血栓及動脈血栓完全不同。通過顯微鏡和電鏡觀察門靜脈可發現門靜脈血管內膜增厚和門靜脈內膜纖維化[9]。在肝硬化并發PVT患者,有約7.2%患者即使不治療,也會出現閉塞的門靜脈再通,而這在DVT幾乎不會出現[10]。需要注意的是,即使PVT再通,對肝硬化患者總體預后并無正面的影響。在自發性再通的PVT患者,分別經過約47個月和63個月的隨訪,有大約21%和45%患者PVT再發。因此,對于自發性再通的PVT患者仍需密切監測門靜脈的通暢性。對于出現PVT門靜脈閉塞的患者,即使出現門靜脈再通,其預后也比無PVT的患者要差[11,12]。綜上所述,肝硬化并發PVT的發生機制不能簡單的用Virchow 靜脈血栓形成三要素來解釋,也與動脈血栓有所不同,需要更多的研究來確定其確切的發生機制[6]。

3 肝硬化并發PVT形成的影響因素及預測模型

多種因素可影響肝硬化患者PVT的形成,但最重要的還是門靜脈高壓的嚴重程度。一般而言,門靜脈壓力越高,PVT形成的風險越大。一般人群用來評價凝血功能的指標,如PT、APTT、INR等,不適合用于評價肝硬化患者的凝血功能狀態。通常認為,INR越大,出血的風險越大,但在肝硬化患者,多項研究卻顯示,INR大的患者,出現PVT的風險也越大?？赡茉蚴?INR大的患者肝功能差。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者出現PVT的風險極高,可能與NASH患者高炎癥狀態有關,也可能與NASH患者的纖溶酶原激活物抑制劑水平和蛋白C水平降低有關[13]。HBV和酒精性肝硬化患者PVT的發生率也相對較高,而自身免疫性肝病導致的肝硬化患者PVT發生率則較低[14]。脾臟越大,發生PVT的風險也越大,原因可能是脾臟大的患者門靜脈壓壓力高,肝功能差,門靜脈血流量大,血流速度也慢。脾臟切除是國內基層醫院治療門靜脈高壓相關并發癥的一種重要手段。然而,在脾臟切除術后,門靜脈血流速度降低、血管內皮損傷,術后血小板迅速升高,使得門靜脈血栓發生風險增加10倍。非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers, NSBBs)在降低門靜脈壓力的同時,也減少了入肝血流和門靜脈血流速度,有meta分析顯示,使用NSBBs的肝硬化患者PVT發生風險增加4.6倍。但需要注意的是,使用NSBBs的患者一般病情相對更為嚴重,肝功能更差,門靜脈壓力也更高,這些患者發生PVT的風險也更大,可能與是否使用NSBBs沒有直接的關系[15]。糖尿病不僅與靜脈血栓栓塞(venous thrombus embolism, VTE)和動脈血栓密切相關,越來越多的研究也證實,糖尿病也是肝硬化并發PVT發生的危險因素之一。內鏡下靜脈曲張硬化治療、腹部手術、脾切除術、門系統分流手術等均是導致內皮損傷的因素,均被認為是PVT發生的危險因素。同時,這些操作也不可避免地會影響門靜脈血流,也是促進PVT形成的因素。其他影響PVT的危險因素還包括低白蛋白血癥、貧血、高膽紅素血癥、炎癥、創傷和腫瘤等[16]。一項大規模前瞻性對照研究發現,所有促凝和抗凝因子水平的變化不足以預測肝硬化并發PVT形成。目前,也沒有可以預測PVT形成的公認的預測模型[17]。在2016年曾有人提出了3個主要因素,加7個次要因素的預測模型。該模型的三個主要因素分別是CTP 評分B級或C級、既往PVT病史和血栓形成前的危險因素,如因子V Leiden突變、凝血酶原基因突變和MTHFR突變等。七個次要因素分別是粗大的門靜脈分流道或孤立性胃靜脈曲張、肝細胞癌、既往或活動性全身靜脈血栓事件、急腹癥、新發或惡化的門脈高壓并發癥、近期接受內鏡、放射介入或腹部外科手術治療和門靜脈血流速度小于15 cm/s。若患者出現2項主要加2項次要或1項主要加4項次要條件,則提示肝硬化發生PVT的可能性很大,但該模型尚需進一步驗證[18]。

4 肝硬化并發PVT的分型與分期

通常,根據門靜脈血栓的嚴重程度和發病緩急,對PVT進行分類。不管那種分類方式,目前均未得到一致的認可。從血栓嚴重程度進行分類,目前應用較廣泛的標準是Yerdel 于2000年提出的分級[19]。該分級將PVT分為四級,依次為1級：血栓占據門靜脈管腔的 50% 以內,伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓;2級：血栓占據門靜脈管腔的 50% 以上或完全占據門靜脈管腔,伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓;3級：門靜脈和近端腸系膜靜脈完全血栓;4級：門靜脈、近段和遠端腸系膜靜脈完全血栓。Yerdel分級主要根據PVT累及的解剖部位進行分級,對肝移植術前風險和術后預后評估價值較大,對經頸靜脈肝內門體分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunts,TIPS)手術也有一定的指導意義,但對指導抗凝治療的意義不大。為了完善分型或分級,并對治療方案和預后提供指導意義,此后多種分型方法被提出來。如2006年Baure分類、2010年Baveno V分類、2016年Sarin分類、2019年Bhangui分類和2021年Northup分類等[20]。這些分類方法不僅包括PVT的位置、程度及范圍,還包括血栓的病程、臨床表現,以及潛在肝臟疾病的類型、對治療的反應等多個方面。這些分類方法的優點是比較全面,對指導治療及判斷預后有一定的幫助。同時,也可用于非肝硬化門靜脈血栓,但參數較多,臨床廣泛應用較為困難。我國學者提出了一種簡便易行的分類方法,即將PVT分為附壁、部分性、阻塞性和條索化四種類型,但尚未在國際上得到推廣應用。

根據血栓形成的急慢程度,可將血栓分為急性(acute)血栓和慢性(chronic)血栓。也有學者將6個月內的血栓定義為近期形成的(recent)血栓,將大于6個月的血栓定義為慢性血栓。我國肝硬化門靜脈血栓共識意見不推薦根據發病時間將肝硬化 PVT 分為急性和慢性,而推薦依據是否存在 PVT 相關的臨床癥狀進行分期,分為急性癥狀性PVT和非急性癥狀性PVT。若肝硬化患者存在急性腹痛、惡心、嘔吐等 PVT相關癥狀,則定義為急性癥狀性 PVT;若無相關癥狀,則定義為非急性癥狀性 PVT[1]。此外,還可根據血栓的狀態將血栓分為進展期血栓、穩定期血栓和消退期血栓。需要注意的是,部分患者在門靜脈血栓形成后的一周之內,在門靜脈周圍即可出現海綿樣血管。因此,不能將門靜脈海綿樣變性等同于慢性PVT。

5 肝硬化并發PVT的診斷與鑒別診斷

肝硬化并發PVT的診斷相對容易,本文僅簡要介紹肝硬化并發門靜脈栓子良惡性的鑒別進行討論。良性栓子在影像學上表現為：動脈增強期血管腔內物質不強化、無團塊化形成特征、門靜脈壁無破壞或無中斷/不連續特征。惡性栓子的影像學特征包括：栓子呈膨脹性生長、動脈期栓子強化、新生血管影、超聲見門靜脈栓子內有動脈血流。曾有研究認為,如果門靜脈直徑大于23 mm,則診斷惡性門靜脈栓子的敏感性達86%,特異性接近100%。如果臨床影像學特征不能確認良惡性,可行CT引導下門靜脈穿刺活檢。最近提出了良惡性PVT鑒別診斷的A-VENA標準,該標準含4個影像學特征,即門靜脈擴張、動脈期強化血栓、新生血管、PVT與肝細胞癌病灶距離<2 cm和AFP>1000 ng/dL。當滿足以上5條標準中的3條時,診斷惡性PVT的敏感性和特異性分別為100%和94%,陽性預測值和陰性預測值分別為80%和100%[21]。

6 肝硬化并發PVT的臨床表現

臨床表現取決于血栓形成的速度、門靜脈阻塞程度、是否延伸到腸系膜上靜脈/脾靜脈和基礎肝臟疾病等因素。非閉塞性急性血栓往往無癥狀,或者僅僅表現為非特異性消化道癥狀。急性閉塞性門靜脈血栓往往有比較明顯的腹部癥狀,如急性發作的腹痛、腹脹、便血、腹瀉等。若血栓蔓延至腸系膜上靜脈并導致血管閉塞,則可出現腸缺血壞死的臨床表現,如便血、腸梗阻、腸穿孔、腹膜炎、休克和多器官功能衰竭(MODS)等[22]。急性PVT伴發腹水不常見。急性PVT導致肝臟門靜脈血供減少,肝臟出現缺血缺氧性損傷,可誘導慢加急性肝衰竭(ACLF)。同樣,ACLF的全身炎癥反應和腸道的內毒素血癥也可誘導急性PVT的發生,兩者互為因果,形成惡性循環。通常,在行臨床影像學檢查時偶然發現慢性非閉塞性門靜脈血栓。因此,常常無癥狀。經過數周至數月的進展,門靜脈逐漸閉塞后,門靜脈血栓變成慢性血栓,門靜脈周圍形成多發的側枝循環,這些側枝循環可以是門-門分流,也可以是門-體分流。至此,門靜脈海綿樣變性形成。慢性門靜脈血栓和門靜脈海綿樣變性通常無癥狀,往往是在出現消化道出血或者常規復查時被發現。因為慢性門靜脈血栓患者膽管周圍吻合支的形成,導致膽道慢性缺血、受壓,出現膽管擴張和狹窄,進而出現瘙癢、阻塞性黃疸和膽管炎的表現,被定義為門脈性膽道病[23]。在穩定的肝硬化并發PVT患者,若出現門靜脈高壓加重的臨床表現,如食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水加重或對利尿劑反應減弱、腹膜炎等,應重新評估PVT的狀態。這些患者往往新發PVT或者既往PVT進展。不論是急性閉塞性PVT,還是慢性PVT急性進展導致的門靜脈主干/腸系膜上靜脈閉塞,均可引起腸梗阻、腸壞死,病死率極高。一旦肝硬化并發PVT患者出現上述臨床表現,應及時進行外科干預,或者行TIPS手術再通閉塞的門靜脈和腸系膜上靜脈[24]。

7 肝硬化并發PVT的治療

抗凝治療的優勢在于可維持正常血管內血流、防治血栓蔓延及再發、降低其他相關并發癥的發生風險。能否接受抗凝治療以及抗凝治療的療效取決于血栓阻塞的位置、血栓形成的速度、閉塞的程度、潛在疾病的嚴重程度等。目前,在國際指南中,僅僅對肝移植候選者建議抗凝治療,對非肝移植候選者是否需要抗凝治療尚無共識。Baveno VII推薦抗凝治療的適宜人群包括3類：形成6個月內的血栓、癥狀性血栓和肝移植候選人群。AGA推薦急性和亞急性肝硬化并發PVT進行抗凝治療。我國肝硬化門靜脈血栓上海共識推薦對急性癥狀性血栓、等待肝移植者和延伸至腸系膜上靜脈的血栓進行抗凝治療[1]。診斷時PVT嚴重程度并不能預測抗凝治療的效果,但血栓越廣泛再通的可能性就越低。對肝移植候選人群抗凝治療的目的是防治血栓再次形成或進展,以保證移植過程中有充分的門靜脈吻合,降低移植術后并發癥發生率和病死率[2,4]。肝硬化并發PVT抗凝治療的再通率為66%～71%,完全再通率為41.5%～53.0%,血栓進展率僅為5.7%～9.0%。門靜脈完全再通的肝硬化并發PVT患者生存率更高[25]。對抗凝治療反應較好的因素包括非肝病終末狀態、血栓范圍較少、腸系膜上靜脈閉塞程度小于50%、血小板計數較低、既往無門脈高壓相關出血、脾腫大不明顯?？鼓委煹寞煶讨辽俪掷m6個月。對于出現過腸系膜上靜脈血栓及腸壞死的患者,以及存在凝血基因異常的患者,建議終身抗凝治療?？鼓委煹乃幬锇ňS生素K拮抗劑(華法林)、低分子肝素(low molecular weight heparin ,LMWH)/肝素及新型口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOAC)。阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫一般不用于肝硬化并發PVT的治療。

華法林的治療窗比較窄,且容易受食物和藥物的干擾,治療過程中PT和INR升高水平受基礎肝病的影響較大,劑量調整和監測比較困難。LMWH是急性PVT治療的首選。LMWH不需要監測INR,也極少導致血小板下降,臨床應用的時間較長,經驗較多,但其最大的缺點是只能注射,同時需根據腎功能調整注射劑量,而肝硬化患者腎功能往往很脆弱。此外,肝硬化患者往往AT III水平較低,而LMWH需要與AT III結合發揮抗凝作用。因此,在肝硬化患者低水平的AT III可能影響LMWH的療效。DOAC又可分為直接凝血酶抑制劑(達比加群)和因子Xa抑制劑(阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等)。DOAC經肝臟的代謝率從高到低依次為阿哌沙班為75%、利伐沙班為65%、依度沙班為50%、達比加群為20%、貝曲沙班為18%[26-28]。所有DOAC類藥物均不推薦用于肝功能C級患者,但均可應用于肝功能A級患者,且不需要調整劑量。阿哌沙班、依度沙班和達比加群可謹慎應用于肝功能B級患者[26-28]。DOAC和LMWH在有效性和安全性方面,均優于華法林,DOAC相較于LMWH使用更為方便。LMWH和華法林均可阻止PVT進展,在提高PVT的再通率方面,LMWH似乎更有效?？鼓委煹闹饕L險是出血,輕微出血和大出血的概率分別為3.3%和11.0%,但這與非抗凝治療患者并無顯著性差異[29,30]。

TIPS是肝硬化并發PVT經抗凝治療失敗或者有禁忌證患者的治療手段[31-34]。PVT的其他治療方法包括栓子切除和溶栓治療。曾有學者比較經腸系膜上動脈的間接溶栓和TIPS技術在急性PVT中的應用,結果顯示兩者的有效性和安全性無顯著差異[35]。與抗凝治療比,任何途徑的溶栓治療均存在與操作相關的較高的并發癥發生率和病死率。因此,目前僅推薦在少數有經驗的中心,對抗凝治療無效、有缺血壞死風險的患者行溶栓治療。