非小細胞肺癌軟腦膜轉移的臨床特征及磁共振影像分析＊

聞 敏 方申存 李 紅 謝 青,*

1.南京醫科大學附屬腦科醫院(南京市胸科醫院)放射科 (江蘇 南京 210029)

2.南京醫科大學附屬腦科醫院(南京市胸科醫院)呼吸內科 (江蘇 南京 210029)

軟腦膜轉移(leptomeningeal metastases，LM)是晚期實體器官惡性腫瘤的一種毀滅性并發癥。據研究，實體腫瘤合并LM者以肺癌、乳腺癌及黑色素瘤較常見，其中非小細胞肺癌合并LM最常見，尤以肺腺癌居多(3.8%)。如果不治療，估計總生存期(OS)為4-6周。由于單次腦脊液細胞學檢查的靈敏度僅為50-65%，根據歐洲神經腫瘤協會歐洲醫學腫瘤學會(EANO-ESMO)的分類，對比增強磁共振成像結合典型的神經系統表現可以確定可能的LM的診斷，對比磁共振成像(MRI)是識別軟腦膜轉移的最推薦的成像工具。因此，本文研究非小細胞肺癌軟腦膜轉移的臨床特征、磁共振表現，旨在早期識別LM。

1 資料和方法

1.1 一般資料回顧性收集2022年1月至2023年4月在南京市胸科醫院住院診治的非小細胞肺癌伴軟腦膜轉移患者的臨床及MRI資料。臨床資料從醫院電子病歷系統獲取，MRI資料從醫學影像傳輸與存儲系統(PACS)獲取。實驗室檢查包括：血液及腦脊液腫瘤標志物，腦脊液常規、生化及細胞學檢測。

病例納入標準：經手術或穿刺活檢病理證實的非小細胞肺癌患者；臨床上有新近出現的神經系統癥狀及體征；典型的增強MRI影像學表現；經腦脊液細胞學發現腫瘤細胞。凡具備前兩項加上第三或第四項，或同時滿足以上四項即可入選。病例排除標準：合并其他部位惡性腫瘤；合并中樞系統感染性疾??；患者資料不全。

1.2 MRI檢查采用德國西門子Verio 3.0T超導MRI掃描儀。經肘靜脈按照0.1mmol/kg劑量推注釓雙胺注射液(歐乃影)，采集T1WI矢狀面、冠狀面、軸面增強圖像。頭顱增強掃描：選用頭顱線圈，掃描視野(FOV)230×230mm，矩陣256×256，層厚5.0mm，層間距1.0mm，T1WI，TE 2.5ms TR；250ms，全脊柱增強掃描：矢狀面層厚3mm，無間隔掃描，FOV240×240mm，矩陣320×256，軸面層厚3mm，無間隔掃描，FOV180×180mm，矩陣256×256。視神經平掃＋增強：平掃包括軸面、斜矢狀面及冠狀面，層厚3mm，層間距＜0.5mm，FOV180×180，增強按照常規劑量靜脈注射后采集T1WI軸面、斜矢狀面及冠狀面圖像。

1.3 圖像分析由兩名影像診斷醫師(一名主任醫師，一名具有8年影像診斷經驗的醫師)對MRI圖像進行回顧性分析，評價腦膜轉移的MRI特征，并達成共識。主要包括：⑴腦膜轉移MRI類型；⑵累及幕上或/及幕下；⑶累及的腦葉；⑷是否合并腦實質轉移；⑸有無硬腦膜受累；⑹有無腦積水(側腦室擴張)；⑺有無室管膜或脊膜的轉移；⑻有無視神經累及；⑼有無腦白質變性。根據EANO-ESMO臨床實踐指南[1]對腦膜癌轉移影像學特點進行分類：(A型)線樣強化；(Β型)結節樣強化；(C型)線樣及結節樣強化均有；(D型)兩者均無，或除了可能的腦積水外，沒有腦膜轉移的神經影像證據。

1.4 病理及生化指標患者進行過至少一次的腰椎穿刺術或Ommaya囊內抽液，并進行腦脊液常規、生化、腫瘤標記物及細胞學檢查。由一名病理科副主任醫師分析腦脊液病理結果。腦脊液及血液腫瘤標志物均按全自動電化學發光免分析儀標準程序檢測。

2 結 果

2.1 一般臨床資料依據納入及排除標準，篩選出符合本研究的76名患者，男性29例，女性47例，年齡31-76歲，中位年齡58歲，平均年齡57歲。除臨床癥狀外，患者的一般基線資料如表1。所有患者從診斷肺癌到確診腦膜癌病的平均時間為35個月，中位時間為24個月(范圍0-180個月)。其中71例患者進行了腫瘤基因檢測，EGFR突變者61例。64例患者放置了Ommaya囊行側腦室化療，15例患者行腦室腹腔分流術，9例患者行全顱放療。

表1 本研究所納入患者的一般基線資料

表2 LM的MRI增強特點

2.2 臨床特征依據腫瘤累及部位，臨床表現主要分為三大類：腦部癥狀(頭痛、惡心嘔吐、意識障礙、癲癇、認證障礙、步態異常、肢體無力等)、顱神經癥狀(復視、視力下降、失明、聽力障礙、面肌麻痹及吞咽困難等)及脊髓及脊神經癥狀(乏力、二便障礙、腰腿痛等)。76例均出現腦部受累癥狀，21例表現為顱神經受損癥狀，27例表現為脊髓及脊神經根刺激或受損癥狀，單一癥狀(三大類臨床表現之一)39例，多發癥狀(三大類臨床表現占比≥2個)37例。7例患者以LM為首發癥狀就診，而既往無腫瘤病史。臨床表現如圖1。

2.3 MRI影像表現76例患者住院均進行了MRI頭顱增強檢查，MRI陰性的有15例，陽性的有61例，單純累及幕上的有17例，單純累及幕下的有6例，幕上幕下均累及的有38例，小腦和枕葉表面最常受累(48例)，腦橋和腦室周圍受累少見。其中，61例患者顯示腦膜強化，軟腦膜強化61例，硬腦膜強化1例，4例患者行全脊柱增強掃描，均顯示脊膜強化，這些強化表現為線樣強化、結節樣強化或線樣及結節樣強化。39例患者提示腦室擴張、腦積水，32例患者存在腦實質轉移灶，27例顯示腦白質變性，4例患者存在視神經浸潤，另外有1例顯示有顱內靜脈竇異常，表現為橫竇及上矢狀竇管腔局部狹窄、顯影不良或未顯影。依據EANOESMO臨床實踐指南[1]MRI轉移類型分型：A型23例，Β型8例，C型30例，D型15例。軟腦膜轉移影像學特征如圖2所示。

圖2A-圖2F LM的MRI相關表現；圖2A腦膜轉移典型強化特征：沿雙側大腦半球及小腦半球軟腦膜面彌漫性線樣強化。圖2B脊 膜邊緣線樣強化圖。圖2C馬尾末端的結節、條樣強化灶。圖2D腦室管膜面的線條樣強化。圖2E視神經浸潤：視神 經鞘膜的線樣強化圖。圖2F靜脈竇血栓：右側橫竇內不規則充盈缺損。圖3 LM腦脊液轉移性癌細胞病理圖；腺癌細胞核呈圓形或橢圓形，核偏位，核膜不規則，核仁明顯，胞質中含有大小不等的 空泡，常排列成梅花狀，腺腔樣結構(x200)。

2.4 血液及腦脊液分析76例患者中75例有血液腫瘤指標結果，3例患者血液腫瘤指標正常，CEA增高者56例(74.7%)，NSE增高者8例(10.7%)，CYFRA21-1增高者25例(33.3%)，AFP增高者5例(6.7%)，CA125增高者28例(37.3%)，CA19-9增高者14例(18.7%)，SCC增高者10例(13.3%)，ProGRP增高者3例(4.0%)；76例患者中有10例未進行腰椎穿刺術，其余66例患者均進行過至少一次的腰椎穿刺術或Ommaya囊內抽液，66例患者腦脊液中均可見轉移性癌細胞，病理圖如圖3。56例患者有腦脊液腫瘤標志物結果，NSE升高者14例(25.0%)，CYFRA21-1升高者26例(46.4%)，CEA升高者37例(66.1%)。58例患者有腦脊液生化結果，20例患者的CSF顯示蛋白水平升高(34.5%)，26例患者顯示葡萄糖水平降低(44.8%)，4例患者顯示葡萄糖水平升高(其中有3例患者伴糖尿病)，27例患者顯示氯化物水平降低(46.6%)。59例患者有腦脊液常規結果，56例患者白細胞計數升高(94.9%)。腦脊液常規如表3所示。

表3 腦脊液相關實驗室指標(指標全的共56例)

2.5 診斷收集的76例腦膜轉移患者中，15例患者僅通過細胞學診斷，10例患者僅通過影像學診斷，51例患者通過細胞學及影像學聯合診斷。

3 討 論

3.1 概述LM幾乎可以發生于任何實體器官惡性腫瘤，但乳腺癌、肺癌、胃腸道癌和黑色素瘤占大多數[2-3]。尸檢顯示實體瘤LM的發病率為20%或更多，提示LM可能經常會被漏診[4-6]。在未經分子選擇的NSCLC患者中，LM的發病率為3.4%，在ALK重排和EGFR突變亞組中更高[7-8]。三分之一的患者伴有腦轉移[9]。NSCLC合并LM患者的中位總生存時間為3.6-11個月[9-10]，這主要與新型治療方法的應用有關[11]。

惡性腫瘤細胞侵入軟腦膜系統被認為是通過多種途徑發生的，包括從腦實質直接種植、血型播散(尤其是血液系統腫瘤)以及硬腦膜、骨和神經內膜/周圍神經的侵犯[12]。關于LM的發病機制，有相關研究認為其轉移過程可能與C3信號轉導有關[13]，又或者與EGFR信號通路有關[9,13-14]。LM臨床表現缺乏特異性，常隱匿起病，也可突然發病，這可能是臨床早期診斷困難和誤診的主要原因。LM因累及的部位不同，臨床表現也不盡相同，患者可以具備一個或多個臨床癥狀。在我們的研究中，76例患者均出現腦部癥狀，這是啟動腦膜轉移檢查的重要原因。頭痛伴惡心嘔吐最常見(42/76例,55%)，是顱內壓增高的常見臨床癥狀，頭痛常逐漸出現，并隨病情進展而加重，且頭痛多位于枕部，Ommaya囊植入釋放腦脊液及側腦室化療后頭痛癥狀明顯減輕。劉偉東的一項研究表明患者首發癥狀個數與影像學表現顯著相關，即當患者具有兩個或以上臨床癥狀時更容易在MRI發現腦(脊)膜強化證據[15]。本研究中，臨床癥狀出現的個數與腦膜強化無顯著相關性，可能與本院臨床醫生對腦膜轉移的敏感性較高，MRI檢查啟動早有關。

腦脊液常規包括細胞計數測定及生化分析。相關研究表明，90%以上患者腦脊液常規提示異常，表現為不同程度的顱內壓升高、蛋白含量升高，葡萄糖及氯化物水平的降低[2]，本研究中，腦脊液蛋白含量升高占34.5%，白細胞計數升高占49.9%，葡萄糖水平降低占44.8%，氯化物水平降低占46.6%，與前人研究結果相一致。主要機制為腫瘤細胞浸潤腦膜及腫瘤代謝產物的刺激，血腦屏障的破壞及血管通透性增加，從而導致白細胞數和蛋白質的增多，腫瘤細胞加速糖酵解并阻止血液中葡萄糖通過血腦屏障，從而使腦脊液葡萄糖含量降低[16]。腦脊液的常規和生化與腦膜感染性病變非常類似，所以診斷的同時還需要與其他中樞神經系統疾病相鑒別。

本研究通過對腦脊液腫瘤標志物的分析，80.4%的患者均有不同程度的異常，主要表現為CEA、NSE及CYFRA21-1的異常升高。腦脊液中腫瘤標志物的異常主要有兩方面的作用，一是因為血腦屏障的破壞，血清中的腫瘤標志物擴散入腦脊液中，二是顱內的腫瘤細胞產生并釋放入腦脊液中。本研究中，32例患者腦脊液腫瘤標志物濃度高于血清，可能提示腦脊液中腫瘤標志物的升高與鞘內合成有關。林永娟[17]等人的一項研究表明，LM患者腦脊液中CEA、NSE及CYFRA21-1水平高于血清，且檢出率與血清差異無統計學意義，CYFRA21-1敏感性最高(88.2%)，CEA特異性最好(92.3%)。Wang P[18]等的研究發現腦脊液中與原發腫瘤相關的特異性腫瘤標志物升高，尤其是明顯高于血清中的水平時，對LM的診斷有重要的參考價值。血清和腦脊液中腫瘤標志物同時升高比較常見，說明LM多為腫瘤晚期進展的表現，機體腫瘤負荷高、腫瘤代謝活躍。

3.2 MRI表現LM在MRI平掃上陽性征象不多見，主要表現為腦溝變淺及消失、側腦室擴大、腦積水等間接征象[19]。由于癌細胞在蛛網膜下腔呈彌漫性浸潤，轉移到腦膜后可引起局部炎癥反應，影響腦脊液循環，導致正常腦脊液通過蛛網膜顆粒流出受阻，引起顱高壓癥狀，腦室系統可輕中度擴大[20]。由于MRI平掃常不能發現腦膜病變的存在而容易出現漏診，通過MRI增強檢查可以發現腦膜的改變，因而增強MRI作為診斷LM的首選影像學檢查方法具有突出的臨床價值，在其診斷、療效評價及后續隨訪中發揮了重要作用。有研究表明，MRI增強掃描對LM的敏感性為70-87%，特異性為75-94%。LM患者MRI增強典型表現為沿腦溝、顱神經和脊神經根的局灶性或彌漫性線狀或結節狀強化，病灶往往沿大腦凸面、小腦葉、基底池和腦室室管膜出現[21]，此外還可有脊髓鞘膜的強化和腰骶部神經根的增粗。約20%-30%的腦膜轉移患者在診斷時MRI正常。本組LM病變分布見表2，在MRI陽性組成像中，幕上、幕下多腦葉受累常見，小腦和枕葉表面最常受累，其次是顳葉、額葉和頂葉，脊髓表面、腦橋、馬尾和腦室周圍受累相對少見，因為腦脊液循環在腦室及腦溝、池內，由于重力作用，使得腫瘤細胞易聚集于較低的位置，從而小腦及枕葉較多受累。MRI陽性組并發腦積水發生率高于MRI陰性組(33/61 vs 4/15)，可能是因為腫瘤細胞在軟腦膜表面聚集，阻礙了腦脊液的流動，導致交通性腦積水。發生腦轉移瘤患者合并腦膜轉移的幾率比無腦實質轉移的患者的高，可能由于腦實質轉移瘤的腫瘤細胞脫落，通過腦脊液循環進一步種植至腦膜表面。本組病例中還發現一例合并靜脈竇血栓患者，可能的原因由于化療藥物導致了血液的高凝狀態以及對血管壁的損傷，從而導致了血栓的形成。Ko及其同事進行了一項回顧性研究，研究了283例NSCLC合并LM患者的MRI表現，并報道在死于CNS原因的LM患者中，陽性MRI表現比陰性影像學表現提示更重的疾病負擔。

LM的診斷基于神經系統檢查、腦脊液分析和影像學表現。腦脊液細胞學陽性被認為是診斷LM的金標準，但可能需要多次腦脊液采樣。據報道初次腦脊液分析的靈敏度低至50%。與第一次CSF分析的靈敏度相比，第二次CSF分析可將靈敏度提高至75%和85%[22]。液體活檢等新興診斷技術可為LM的診斷和監測提供有用的信息。LM是晚期疾病的嚴重并發癥，治療目的是姑息性的，包括改善神經癥狀、提高生活質量和延長生存期。該病目前尚無標準治療方法，現階段的治療方法包括全身化療、分子靶向治療、鞘內化療和局部放療。盡管鞘內化療對于非小細胞肺癌軟腦膜轉移患者是一種相當有效的治療方法，但尚未確定最佳的藥物、劑量和方案。LM患者的總體預后較差，如果不進行治療，許多患者的預期壽命為確診后4-8周，通過治療，根據患者對治療的反應和潛在的腫瘤組織學，這一時間可延長至約2-6個月[1,23-25]。隨著現代新藥物的開發和應用，肺癌患者伴LM的生存期不斷改善。

我們的研究具有一定的局限性，首先，這是一項回顧性隊列研究，雖然患者均進行了頭顱MRI增強，但并非所有患者均采用脊柱MRI增強進行檢查，導致對脊髓神經根的評估不完整；其次，由于樣本量較少，神經影像學結果無法進一步分層，如根據模式和嚴重程度分層，未來仍需大樣本的前瞻性研究(數據積累或多中心合作)來進行相關研究；再次本研究納入的患者可能由于一些樣本是來自腦室液，而不是腰椎穿刺液，由于腦室液和腰椎液的正常值不同，可能對統計結果造成些誤差。

總之，LM的臨床表現多樣，生理生化及影像表現具一定特征，研究LM的影像學表現與臨床特征有助于更好地理解LM的臨床病程，有助于早期診斷，盡早的進行精準治療，提高患者生存期。