基于計算流體動力學技術評估動脈瘤性蛛網膜下腔出血后遲發性腦缺血風險＊

高雨佳 劉 振 馬 駿 霍英松 武新英 陳國中,*

1.南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)醫學影像科 (江蘇 南京 210000)

2.南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)神經外科 (江蘇 南京 210000)

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)具有較高的發病率和致殘致死率，遲發性腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)是導致aSAH患者預后不良的重要因素[1-3]。早期發現DCI對改善aSAH患者預后至關重要。經顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)、數字減影血管造影(digital subtracted angiography,DSA)常用于aSAH后DCI的診斷，其主要通過發現顱內主要血管痙攣間接診斷DCI，然而僅有50%的DCI伴有血管痙攣，故其敏感性低[4-7]。CT灌注成像(CT Perfusion,CTP)可以通過顯示腦組織局部灌注情況進而診斷腦組織局部缺血，然而不同廠家后處理軟件處理閾值存在差異，使得CTP在aSAH后DCI預測中的價值存在爭議[8-9]。 越來越多基于計算流體動力學(computational fluid dynamics，CFD)的研究證實血流動力學在急性腦梗塞發生、進展中起著重要作用[10-12]?；贑FD技術通過模擬計算可以獲得諸如壓力及壁剪切應力(wall shear stress，WSS)等血流動力學參數。因此，本研究基于CFD技術探究腦血流動力學早期改變與aSAH后DCI的發生的潛在關系。

1 資料與方法

1.1 研究資料本研究為前瞻性研究，并已通過本單位醫學倫理委員會批準。連續入組2020年1月至2021年3月在南京醫科大學附屬南京醫院的78例住院患者。

入組標準如下：診斷為SAH；經CTA診斷并經DSA或手術證實為顱內破裂動脈瘤；分別于發生aSAH后第1天和第3天(動脈瘤術后)行頭顱CTA檢查；臨床資料完整，并完成術后的隨訪復查。排除標準如下：CTA圖像不清晰、存在偽影，無法進行血管重建后處理；隨訪過程中失訪。最終，78例患者中有27例由于aSAH后未進行動脈瘤閉塞(15例)和隨訪過程中失訪(12例)被排除，最終51例納入組內。

1.2 臨床資料臨床資料包括患者人口學信息(性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史)、術前實驗室檢查(收縮壓、舒張壓、平均壓、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯水平)及顱內動脈瘤位置(頸內動脈顱內段、前交通動脈、大腦中動脈、后交通動脈、椎-基底動脈、大腦后動脈，其中，椎-基底動脈、大腦后動脈定義為后循環動脈)。

1.3 CFD模型計算和血流動力學參數提取首先，基于患者術前、后頭顱CTA圖像，將DICOM數據導入MimicsV16.0 (materialize NV,Leuven,Βelgium)軟件，進行圖像分割和個體化血管模型的重建。個體化血管模型包括雙側頸內動脈顱內段、大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈、椎動脈顱內段及基底動脈。其次，在ICEM CFD版本21.0(Ansys Inc.，Canonsburg，PN，USA)中計算網格；平均網格尺寸在0.2mm到0.5mm之間變化。最后，將網格文件導入程序FLUENT V21.0(Ansys Inc.，Canonsburg，PN，USA)，并用有限體積法求解Navier-Stokes方程進行非穩態血流動力學模擬計算，其連續性方程和動量方程分別為：

式中p為血壓，v代表血流速度，血液密度ρ=1056 kg/m3，τ為剪切力，血液的黏度系數μ=0.0035kg/(m·s)。

此過程假設條件如下[13]：(1)假設血管壁是剛性的、非彈性的無滑移壁面；(2)假設血液為不可壓縮的粘性牛頓流體，ρ為1056 kg/m3，μ為0.0035kg/(m·s)；(3)出口壓力設置為每個參與者入院時的平均動脈壓；(4)入口條件設置為健康志愿者基于CTA的脈動容量血流波形。假定血管半徑不變，根據入口容積流速設定頸內動脈入口的平均血流速度，公式如下：

式中d是血管入口直徑，t是時間v_meanv是平均速度。在 CFD計算過程中，當連續性殘差小于10-4，速度分量殘差小于 5.0×10-5時，作為滿足收斂條件。CFD模型建立的可行性已在前期研究結果得到驗證[14-15]。CFD模型模擬計算結果在CFD-Post，V21.0(Ansys，Inc.)中進行后處理。參數主要包括術前、術后顱內血管壓力(Pressure)及WSS。定義如下：Pressure術前和WSS術前分別定義為治療前血管壁壓力和WSS、Pressure術后和WSS術后分別定義為治療后血管壁壓力和WSS。PR=Pressure術后/Pressure術前；WSSR=WSS術后/WSS術前，見圖1。

圖1A-圖1F 55歲動脈瘤性蛛網膜下腔出血后遲發性腦缺血男性患者；圖1A為術前頭顱CT 平掃顯示大腦實質未見明顯腔梗灶；圖1B為動脈瘤栓塞術后5天，DWI顯示兩 側半卵圓中心新發腔梗灶；圖1C、1E為術前血管內壓力和壁剪切應力(WSS)的 偽彩圖，壓力和WSS分別為5676.66(Pa)和55.17(Pa)；圖1D、1F為術后血管內 壓力和WSS的偽彩圖，壓力和WSS分別為9861.92(Pa)和70.97(Pa)，PR和WSSR 分別為1.74和1.29。(注：PR=Pressure術后/Pressure術前；WSSR=WSS術后/WSS術前)

1.4 aSAH后DCI診斷標準aSAH后DCI是指aSAH后經隨訪CT或MRI診斷為新發腦梗塞，且排除其他原因引起的梗塞，包括因夾閉及栓塞術、腦室引流管置入術和腦血腫引起的梗塞。經臨床檢查診斷為永久性神經功能缺損，且區別于基線狀態神經功能缺損及其他原因造成的神經功能缺損。由兩名神經影像醫師分別獨立診斷aSAH后DCI。在兩位神經放射醫師意見分歧的情況下，通過共同商量達成共識。根據隨訪結果分為DCI組和無DCI組，見圖1。

1.5 統計學方法采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。定量變量用平均值±標準差表示，分類變量用頻率或百分比表示。正態分布的定量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的定量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類變量組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗?；貧w分析采用二分類logistics回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

本研究共納入51例患者，平均年齡為(58.08±10.94)，其中男性患者28例(54.90%)。隨訪出現DCI者15例(29.4%)。兩組間人口統計學資料見表1，DCI組入院時收縮壓高于無DCI組(170.87±20.28 vs. 158.19±28.06，P=0.037)。其他指標組間差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組間血流動力學參數比較見表2，相比于無DCI組，DCI組的Pressure術后(19735.10±8609.18 vs. 14606.06±11260.28，P=0.010)、PR(1.58±1.01 vs. 1.37±2.12 ，P=0.012)較高，其他指標組間差異無統計學意義(P均>0.05)。

表1 DCI組和無DCI組的基線信息

表2 DCI組和無DCI組的血流動力學參數比較

單因素分析結果顯示血流動力學參數均無統計學意義，而多因素分析結果顯示Pressure術前(OR=1,95%CI：0.999～1，P=0.017)、Pressure術后(OR=1.001,95%CI：1～1.001，P=0.007)、WSS術前(OR=1.096,95%CI：1.002～1.198，P=0.045)和WSS術后(OR=0.888,95%CI：0.806～0.979，P=0.017)是aSAH后DCI的獨立風險因素?；赑ressure術前、Pressure術后、WSS術前及WSS術后預測DCI的模型AUC為0.794(敏感度為73.33%，特異度為86.11%)。

3 討 論

本研究結果顯示，高入院時收縮壓、Pressure術后和PR更易導致aSAH后DCI；Pressure術前、Pressure術后、WSS術前和WSS術后是aSAH后DCI的獨立風險因素；基于Pressure術前、Pressure術后、WSS術前和WSS術后預測DCI的模型AUC為0.794。

在本研究中，aSAH后DCI發生率約為29.4%，這與既往研究類似[16-17]。先前的研究表明女性和糖尿病發生aSAH后DCI和功能預后不良的危險因素[18]。然而，本研究結果顯示性別和存在糖尿病病史與預后之間的無統計學意義，這可能與本研究樣本量較小及實驗存在偏差有關。

aSAH后DCI發病機制尚不十分清楚，腦微循環障礙、微血栓形成及腦自身調節功能障礙在DCI的發生發展中起重要作用[19-20]。本研究結果顯示，aSAH后高Pressure術后及PR者，更易發生DCI。aSAH后顱內血壓的變化反應了微循環障礙及腦自身調節功能障礙之間的動態關系[16,21]。腦血流量的維持依賴于腦自動調節和神經血管偶聯，當發生aSAH后，顱內血壓升高，神經血管偶聯發生逆轉，不再引起血管舒張，反而引起血管的收縮。逆轉的神經血管偶聯致使平滑肌細胞及周細胞活化，釋放大量血管活性物質，引起微血管收縮及微血栓的形成，最終導致局部低灌注[19,21]。因此，顱內血管內壓力的持續升高可能預示著早期微循環障礙。此外，本研究單因素分析結果顯示兩組間血流動力學參數均無統計學差異，而多因素分析結果顯示Pressure術前、Pressure術后、WSS術前和WSS術后是aSAH后DCI的獨立風險因素。這可能由于四個參數之間存在一定的關聯性。本研究結果顯示WSS術后是DCI的保護因素(OR=0.888)，而其余血動參數為危險因素(OR≥1)，在單因素分析時，保護因素與危險因素之間會相互影響，所以其真實的效應可能被掩蓋，當進行多因素分析時，可以消除因素間的相互影響，從而顯示出真實效應。此外，基于TCD的研究結果顯示顱內大動脈血流速度越快，DCI的發生率越高[22-23]。而WSS變化率與血流速度呈正相關[24]，表明WSS術后越高，發生aSAH后DCI可能性大。

前期諸多基于CTP參數構建的aSAH后DCI預測模型效能范圍約為0.72～0.94[25-26]?；贑TP技術獲得的為微循環層面的血流動力學參數，而本研究結果是基于顱內主要血管的血流動力學參數。顱內aSAH后腦微循環的變化可能會引起顱內主要血管形態輕微或顯著改變，而即使血管形態的輕微變化也會引起血流動力學參數的改變[27]。因此，aSAH后大血管血流動力學參數變化也許能夠反應微循環的狀態。此外，基于Pressure術前、Pressure術后、WSS術前及WSS術后構建的預測DCI的模型AUC為0.794。表明基于CFD技術獲得的顱內主要血管的血流動力學參數在預測aSAH后DCI中具有一定的潛在應用價值，但未來需要更大樣本量的研究驗證顱內主要血管的血流動力學參數在預測aSAH后DCI中的價值。

本研究存在一定的局限性。首先，研究樣本量較少，部分結果與其他研究存在一定差異，未來需要進行更大樣本量的前瞻性多中心研究，進一步驗證本研究結論。其次，本研究應用簡化的CFD模型評估血流動力學，如血液特性(剛性血管壁、牛頓流體等)和一般邊界條件(入口和出口條件)的定義。第三，需要進一步的體內外的研究驗證血流動力學參數與aSAH后DCI的潛在機制。 綜上所述，aSAH后的血流動力學早期改變與DCI發生有關?；贑FD技術可能有助于早期無創性評估臨床aSAH患者發生DCI風險，及時指導臨床治療方案。