成人重度抑郁癥腦白質微結構的DTI的研究

竇松濤 臧 晨 侯效芳,*

1.宜賓市興文縣中醫院放射科 (四川 宜賓 644400)

2.駐馬店市第二人民醫院醫學影像科 (河南 駐馬店 463000)

重度抑郁癥(MDD)是一種嚴重的精神疾病，以情緒低落和快感缺乏為特征，持續2周以上。除了嚴重的身心痛苦外，重度抑郁癥還會導致認知和社會功能下降，并常伴有食欲和/或睡眠紊亂等一系列植物性癥狀。重度抑郁癥每年影響全球約6%的成年人[1]，是慢性疾病負擔的第二大誘因，如糖尿病、心臟病和中風[2]，它還可能導致自殺。據估計，高達50%的自殺發生在抑郁癥患者身上，而重度抑郁癥患者的自殺風險是一般人群的20倍[3]。研究重度抑郁癥的神經機制，對我們認識和治療重度抑郁癥具有重要意義。

大腦組織可分為灰質和白質，灰質由神經元胞體組成，是中樞神經系統的基本計算單位，而白質由軸突組成，連接附近不同區域，通過將不同的計算單位結合到神經網絡中，形成了復雜認知活動的基礎[4]。對重度抑郁癥神經基礎的研究大多與灰質的形狀或功能有關。例如，之前的研究表明，患有MDD的人在與認知控制有關的背側前額葉皮質、與情緒調節有關的膝下扣帶回皮質以及與情景記憶形成有關的海馬體都出現了異常[5]。然而，事實上，復雜的認知和情緒功能涉及多個腦區，以網絡的形式存在，因此有必要研究腦白質在MDD中連接不同腦區的作用。彌散張量成像(DTI)是目前應用最廣泛的腦白質研究技術，它利用分數各向異性等優先擴散方法來量化腦白質纖維的微觀結構完整性[6]。先前已經有一些DTI研究對MDD[7-8]的白質特性進行了研究，但仍存在一定的局限性。首先，由于DTI圖像配準往往依賴于T1加權圖像的仿射變換，而T1加權圖像主要面向灰質，因此白質區域存在失真問題，可能影響配準的準確性。此外，MDD的疾病過程是一個動態的過程，在疾病的發展過程中，白質可能并不穩定。然而，關于重度抑郁癥的時間進程與白質改變的相關性研究較少。

基于軌跡的空間統計(TΒSS)是一種基于DTI的分析方法，它通過將白質配準到白質骨架來減少配準失真[9]，這有利于獲得更穩定的MDD[10]白質標記物。Koshiyama等人使用TΒSS觀察了398名MDD患者的腦白質，并調查了與病程的相關性[11]。Wise等人的Meta分析顯示，抑郁癥患者胼胝體膝部各向異性分數顯著降低[12]。在本研究中，我們嘗試基于DTI數據并使用TΒSS方法來描述MDD患者白質微結構的異常，并發現這些異常與中國人群MDD的疾病進展之間的潛在關聯，從而為研究和治療重度抑郁癥的白質連接提供了新的思路?？紤]到之前灰質和白質研究的結果，我們希望能發現與額葉和海馬體相關的腦白質異常。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究招募了30例診斷為重度抑郁癥的患者。排除標準如下:有神經系統疾病史、智力殘疾史、其他軀體疾病史或其他疾病共病史，其他精神障礙，懷孕或哺乳，頭部創傷導致失去意識。對照組招募了31名年齡和性別匹配的健康參與者，健康對照組沒有精神疾病史或嚴重的身體疾病史，也沒有精神疾病家族史。

MDD是根據DSM-5標準診斷的。所有患者都是在抑郁癥發作期間招募的，抑郁癥發作是由兩名專業和經驗豐富的精神科醫生診斷的。服用藥物的患者在一個穩定的劑量至少6周或不服用藥物至少4周。

1.2 數據采集與處理所有影像資料均采用西門子 Magnetom Amira1.5T磁共振標準頭線圈掃描獲取。采用自旋回波平面成像序列采集DTI數據，掃描參數為：32個擴散方向，b=1000s/mm2，TR 13000ms，TE 86.1ms，翻轉角度180°，47個相鄰軸向切片，3mm厚度，無間隙，成像矩陣128×128，視野256×256mm2。

為探討MDD患者腦白質結構擴散特征的改變，采用Windows軟件FMRIΒ Software Library(FSL)。首先，利用FSL中的腦提取工具算法從DTI數據中去除非腦組織；然后，通過梯度圖像與基線b=0圖像之間的仿射變換進行頭部運動和渦流校正。然后利用FSL中的dtifit工具計算擴散張量，得到各向異性分數、平均擴散系數、軸向擴散系數和徑向擴散系數圖。由于各向異性分數是DTI研究中最廣泛使用的，并被用作TΒSS研究的慣用指標[13-14]，我們在本研究中選擇各向異性分數進行后續研究。所有患者的各向異性分數圖譜均與蒙特利爾神經成像研究所(MNI152)模板空間[15]對齊，使用非線性配準工具FNIRT。

使用TΒSS pipeles9 (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/TΒSS)對MDD和健康對照組之間的各向異性分數圖進行體素方面的統計分析。所有患者的MNI空間分數各向異性圖譜用于生成平均各向異性分數圖譜。然后，將所有患者的各向異性分數圖譜投影到由平均各向異性分數圖譜導出的腦組織框架各向異性分數圖上，其閾值為0.2。

1.3 統計分析對于連續變量，采用雙樣本t檢驗來檢驗MDD與對照組的組間差異。采用χ2檢驗檢驗性別比例的組間差異。雙樣本t檢驗用于檢測重度抑郁癥組和健康對照組體素水平的分數各向異性差異。腦組織內DTI特征的體素比較是通過5000例基于排列的非參數檢驗進行的，年齡和性別被視為干擾協變量。在調整多次比較后，使用FSL隨機數中的無閾值聚類增強(TFCE)方法，將統計學意義設置為P<0.05[16]。TFCE結合置換檢驗被證明是各種策略中重現性最強的交叉樣本，這對于提高小樣本神經影像學研究的可信度非常合適。為了避免噪聲，只保留體素數>300的組。報告了各組的峰值點的值和坐標。為了測試MDD相關的腦白質異常是否與重度抑郁癥的病程顯著相關，我們使用線性回歸模型來檢查在重度抑郁癥中表現出顯著異常的白質束的平均各向異性分數值與自我報告的病程(按月計算)之間的關系。30例MDD患者中共19名參與者(男性7名，年齡35.2±7.86歲，病程37.72±47.69周)報告了確切的病程?；赗版本4.1.0(R Foundation for Statistical Computing)內置軟件包psych(https://statisticsglobe.com/psych-r-package)中的lm函數為自變量，年齡、性別、體質量指數為協變量，病程為因變量，進行線性回歸分析。該模型為每個自變量提供了β值及其對應的t值和P值，這些值是基于單樣本t檢驗生成的，以檢測β是否顯著大于或小于0。在回歸分析中，進行了多次比較校正(家系誤差法，N=3個聚類)。

2 結 果

MDD組平均年齡(±標準差)為35.67±9.47歲，女性占56.67%(男性13人，女性17人)。健康對照組平均年齡(±標準差)為36.53±9.21歲，女性占58.1%(男性13人，女性18人)。兩組患者年齡、性別差異無統計學意義(P<0.05)。重度抑郁癥組平均病程(±標準差)為35.55±47.81周，平均體重指數(±標準差)為22.63±2.82 kg/m2。參與者特征如表1所示。

表1 受試者基本信息

如表2和圖1所示，我們發現三個通過基于TFCE的排列檢驗的聚類，其中簇1主要覆蓋胼胝體和部分膝部(峰值t=3.71,P=0.0442)，簇2覆蓋胼胝體膝及右側前輻射冠部分(t=3.88,P=0.0318)，簇3主要覆蓋右側上、后輻射冠及右側丘腦后輻射(t=5.07,P=0.0102)。

圖1A-圖1B 健康對照組與重度抑郁組分數各向異性(FA)組間差異的t值圖。僅保留通過排序檢驗的體素(P<0.05)。圖1B 健康對照組與重度抑郁組之間有顯著分數各 向異性(FA)差異的三個集群。Cluster 1主要覆蓋體胼胝體和部分膝胼胝體，Cluster 2覆蓋膝胼胝體和右側前輻射冠，Cluster 3主要覆蓋右側上、后 輻射冠和右側丘腦后輻射冠。圖2 聚類3與病程回歸分析。每個散點代表一個被試，橫軸代表聚類3的分數各向異性(FA)值，縱軸代表以月為單位測量的病程，擬合線基于線性回歸。該結果經多 次比較修正(Family-Wise Error/FEW方法，P=0.0131<0.05/3)。

表2 重度抑郁患者與健康對照(HC>MDD)的腦區存在各向異性分數(FA)差異

在腦白質各向異性分數與病程相關性分析中，我們發現組3各向異性分數與病程呈顯著負相關(β=-1455.33，t=-2.873,P=0.0131，<0.05/3)；即組3的各向異性分數越低，MDD持續時間越長。其他兩組的各向異性分數與病程無顯著相關性(表3和圖2)。

表3 MDD患者不同類型分數各向異性(FA)與病程的關系

3 討 論

在本研究中，我們使用TΒSS- DTI分析技術，研究成年MDD患者與健康對照組相比白質纖維的微觀結構變化，以及這些變化與病程的關系。我們發現MDD患者的分數各向異性有所降低，這與Wise等人的META分析結果一致[12]。結果表明，與健康個體相比，胼胝體膝部和體部、放射冠和丘腦輻射的微結構完整性受損。

我們的研究結果表明，重度抑郁癥患者的胼胝體微結構完整性受損，尤其是在胼胝體前部(膝部)和中部(體部)。ENIGMA重度抑郁癥聯合研究發現與我們的結果一致，重度抑郁癥在胼胝體和放射冠中表現出最大的差異[17]。胼胝體膝部和體部主要連接雙側大腦前側區(特別是前額葉和頂葉)，并被認為參與了這些腦區半球間抑制[18-19]。前額葉與認知、情緒等高級功能有關[20-22]，它與頂葉一起組成額頂網絡，在執行控制和情緒調節中發揮重要作用[23-24]，而這兩項在MDD患者中均表現為功能障礙。根據先前的腦電圖研究，右額葉皮層與消極影響/回避動機有關，而左額葉皮層與積極影響/接近動機有關[25-26]。因此，胼胝體膝部和體部微觀結構完整性的降低可能提示左側額葉無法有效抑制右側額葉，從而導致情緒失衡，負性情緒占主導地位。先前的一些研究已經報道了病程增加和各向異性分數降低之間的聯系，特別是在胼胝體[27-28]。然而，在我們的研究中，除了胼胝體外，我們還發現MDD患者的前、上輻射冠和丘腦后輻射的白質各向異性分數降低。放射冠和丘腦輻射都是邊緣-丘腦皮層回路的一部分，在情緒調節中起重要作用[29–31]。前、上輻射冠連接內囊和皮層[32]，這些束的各向異性分數降低，可能意味著額頂葉皮層對皮層下區域的控制功能受到影響。一項大型的、跨站DTI研究報道了重度抑郁癥患者放射冠的各向異性分數的降低，在成年患者[33]、老年重度抑郁癥患者[34-35]和創傷后應激障礙的退伍軍人中也觀察到放射冠各向異性分數的降低。此前一項雙相抑郁癥的研究發現，病程對處理速度、言語記憶和視覺記憶的影響是由雙側放射冠和胼胝體膝部的各向異性分數值介導的。丘腦后輻射將丘腦尾部與枕葉/頂葉連接起來[36]，而且丘腦后輻射的各向異性分數降低在先前的MDD研究中也有報道。根據丘腦在動機回路和情緒處理中的作用，丘腦輻射功能障礙可能與MDD患者的動機缺陷或面部識別障礙有關。

除了MDD與健康對照組的差異外，本研究還發現MDD患者前、上放射冠的各向異性分數隨病程的增加而降低。在之前的研究中已經報道了病程和各向異性分數之間的負相關，并認為它反映了與慢性心理壓力相關的炎癥因子對少突膠質細胞的破壞[37-38]，各向異性分數的降低也可能是與抑郁癥相關的晝夜節律紊亂的結果。例如失眠是抑郁癥的一種常見癥狀，以前的研究已經發現失眠也會導致白質分數各向異性的降低[39]。此外，各向異性分數的降低也可能是抗抑郁藥物作用的結果。這些問題需要在今后的研究中進一步探討。

病程增加的累積效應可能表明重度抑郁癥的白質狀況持續惡化。盡管老齡化伴隨著各向異性分數水平的下降[40]，但考慮到我們在分析中控制了年齡作為協變量，我們認為這種下降是病程本身的影響。然而，目前的研究不能排除抗抑郁藥物影響結果的可能性[41]，這仍然需要進一步探索。此外，我們研究中的一些局限性必須加以解決，身體質量指數信息(ΒMI)僅收集在患者組，而患者的漢密爾頓抑郁評分和目前的藥物信息，以及所有參與者的教育水平，我們未能進行全面收集。在未來的研究中，這些變量應該被認為是線性回歸的協變量。本次精神病學神經影像學研究的另一個局限是樣本量相對較小。

總之，我們使用DTI分析技術來研究成年重度抑郁癥患者與健康對照者相比白質纖維微觀結構的變化，以及這些變化與病程之間的關系。我們發現，與健康個體相比，重度抑郁癥患者在胼胝體的膝部和體部、放射冠和丘腦輻射中表現出各向異性分數的降低，表明其顯微結構的完整性受損，髓鞘化程度較低，且右上/前放射冠和丘腦后輻射各向異性分數越低，病程越長。我們的研究結果表明，MDD可能與關鍵纖維束的顯微結構損傷有關，這為理解和治療MDD提供了新的思路。