擴散峰度成像對經導管動脈化療栓塞術后肝細胞癌腫瘤患者復發和進展的預測價值＊

盧東南 張夢珊 許曉云 鄒林毅 陳大朝,*

1.第九O九醫院 廈門大學附屬東南醫院腫瘤科 (福建 漳州 363000)

2.廈門大學附屬翔安醫院放療科 (福建 廈門 361005)

我國大多數肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者被診斷時，多已失去根治性手術機會[1]。經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療成為改善這些患者生存率和預后的重要策略[2-3]。但由于肝臟內血管豐富，TACE治療后腫瘤可能建立的新的側支循環。已經有不少關于HCC患者TACE治療后復發的報道[4]。因此，如何準確的評估TACE后復發高?；颊?，已經成為研究熱點。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在評估TACE治療效果方面具有一定臨床潛力[5]。但傳統的MRI有一些局限性，如MRI信號易受不同治療方法的影響，肉芽組織、脂肪變性在T1加權成像上呈現高信，可能干擾復發病灶的增強。此外，TACE區側支循環紊亂可導致動脈強化測量時的假陰性。近年來，水分子擴散MRI已被證實可較靈敏地反映肝臟組織和形態學變化[6]。尤其彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)已證實在TACE后效果優于增強MRI[7]。但DWI的表觀擴散系數卻經常受到大分子物質和毛細管灌注等因素影響，從而影響判斷的準確性[8]。擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種新型擴散加權成像技術，能夠反應組織水分子非高斯擴散運動，可更精確描述微觀結構環境。目前DKI已經用于肝癌和TACE治療效果的評估[9-10]，但關于DKI參數對TACE后復發情況仍缺少研究?；诖?，本研究探索了DKI衍生指標在TACE后預測HCC復發和細胞侵襲的臨床可行性，以期為此類患者管理提供新的參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料回顧性分析2021年1月至2022年12月在聯勤保障部隊第九O九醫院接受TACE治療的HCC患者臨床資料。

納入標準：首次接受TACE，治療根據《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療(TACE)臨床實踐指南》進行[2]；年齡≥18歲；HCC經過病理診斷確認；肝功能Child-Pugh A或Β級，體力狀況評分0-2分；預期生存時間≥3月；TACE術前接受了DKI-MRI檢查。排除標準如下：TACE治療前28天內接受肝癌的其他治療；嚴重心力衰竭；無法控制的糖尿病、嚴重感染；妊娠或哺乳期患者；MRI圖像質量不佳。研究經過我院倫理委員會批準。

1.2 患者治療效果判斷及分組根據TACE治療6個月時，美國肝病研究學會和歐洲肝臟研究學會提出的診斷肝癌TACE治療后的改良反應評估標準(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)結合臨床參數，將接受TACE治療的HCC病灶分為進展組和未進展組。定義存在以下情況為HCC進展[2]：(1)進展性疾?。涸鰪姵上窈蟮陌胁∽冎睆奖戎暗臋z查增加了至少20%；(2)病情穩定：靶病變無變化；(3)部分反應：所有靶區的初始病變直徑之和至少減少了30%；(4)數字減影血管造影(digital subtract angiography,DSA)：碘油造影發現病灶區有腫瘤染色；(5)甲胎蛋白(AFP)顯著升高(>400ng/mL，或持續>200ng/mL)，影像學證實HCC復發。

定義存在以下情況為未進展：(1)TACE治療后，DSA顯示病灶穩定(無清晰的腫瘤血管、腫瘤染色、清晰的動脈-靜脈/門靜脈瘺或靜脈-門靜脈瘺)；(2)6個月時既往病灶無復發跡象(所有靶病變在影像學動脈增強期消失)；(3)AFP<200ng/mL。

1.3 MRI掃描所有MRI研究均使用飛利浦 Ingenia 3.0T MRI掃描儀，使用八通道腹部線圈。在軸向平面上進行呼吸門控自旋回波平面回波成像DKI序列掃描，參數如下：重復時間(TR)：3333ms；回波時間(TE)：69.4ms；層厚：6mm；層間距：2.0 mm；視場：360 mm×288 mm；矩陣：128×128。使用5個b值(400,800,1200,1600和2000s/mm2)，每個b值15個方向?？倰呙钑r間10min。

常規MRI參數如下：T1WI：TR：3.7ms，TE：1.1ms，層厚：6mm；T2WI：TR：2319.5 ms，TE：68.0 ms，層厚：6.0 mm；FS-T2WI:TR 9000.0 ms，TE 81.0 ms，層厚:6.0 mm；DWI序列：TR 5000 ms和TE:50.8 ms。造影劑均使用0.1mmol/kg的釓貝葡胺注射液，分別收集動脈期(20s)、靜脈期(60s)、延遲期(2min)和肝膽期(45-120min)圖像。使用東芝旋轉DSA(GEIGS530，美國)機器進行DSA。采用5F –RH COOK血管造影導管選擇腹腔干或肝總動脈行造影觀察腫瘤供血情況。

1.4 MRI掃描圖像處理由兩名研究者獨立對MRI掃描圖像進行處理。首先在b=0s/mm2的解剖DKI圖像上獨立選擇TACE治療的腫瘤區域、癌旁組織(距離腫瘤邊緣<2cm)的感興趣區域(ROI)，然后將其復制到每個DKI衍生的參數圖上(圖1)。收集DKI的主要參數包括：平均擴散率(mean diffusion，MD)、軸向擴散率(axial diffusion，Da)、徑向擴散率(radial diffusion，Dr)、平均彌散峰度(Mean kurtosis，MK)，軸向彌散峰度(axial kurtosis，Ka)，縱向彌散峰度(radial kurtosis，Kr)和峰度各向異性分數(fractional anisotropy of kurtosis，FAK)。每名研究者選擇2個不同的ROI并計算平均值。所有選擇的圓形或橢圓形ROI均避開壞死區域。

圖1A-圖1C TACE治療前MRI增強掃描和擴散峰度成像圖。圖1A為MRI增強掃描動脈期，肝右葉占位區域增強；圖 1B 擴散峰度成像圖MD偽彩圖，腫瘤區呈現高信號；圖1C 擴散峰度成像圖，腫瘤區呈現低信號強度。

1.5 統計學分析研究全部數據均使用SPSS 22.0軟件進行處理和統計分析。計量資料使用Kolmogorov-Smirnov法進行正態分布檢驗，使用Levene法進行方差齊性檢驗，滿足正態分布的計量資料采用(±s)描述，組間差異使用t檢驗。計數資料用n(%)進行描述，組間差異采用χ2檢驗，當理論頻數<5時使用Fisher精確概率法。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析DKI主要參數對TACE治療后進展的預測價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床資料本研究共納入81例患者，89個病灶接受了TACE治療。根據病灶TACE治療后6個月時是否進展，分為進展組46例患者(52個病灶)和未進展組35例患者(37個病灶)。

比較兩組患者資料可見，與未進展組相比，進展組患者血清AFP水平>200 ng/mL比例更高、碘油造影強化比例更高、DSA腫瘤染色比例更高(P均<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

2.2 TACE治療前腫瘤區擴散峰度成像參數分析比較兩組患者腫瘤區的擴散峰度成像參數可見，與未進展病變相比，進展組的MD和Dr值更低，而Ka、Kr和FAK值更高(P均<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者TACE治療前腫瘤區擴散峰度成像參數比較

2.3 TACE治療前癌旁組織擴散峰度成像參數分析比較兩組患者癌旁組織的擴散峰度成像參數可見，與未進展組相比，進展組患中的Da、MD和Dr值更低，而FAK和Ka值更高(P均<0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者TACE治療前癌旁組織擴散峰度成像參數比較

2.4 擴散峰度成像參數預測患者進展的ROC曲線分別使用TACE治療前腫瘤組織和癌旁組織的擴散峰度成像參數中P值<0.05的參數構建預測患者進展的ROC曲線。腫瘤組織中的MD(AUC=0.916)、Kr(AUC=0.794)、Dr(AUC=0.851)、Ka(AUC=0.841)、FAK (AUC=0.757)均對治療后患者進展具有一定預測價值。詳見圖2。

圖2 TACE治療前腫瘤組織擴散峰度成像參數預測患者治療后進展的ROC曲線圖3 TACE治療前癌旁組織擴散峰度成像參數預測患者治療后進展的ROC曲線

癌旁組織的擴散峰度成像參數中MD(AU C=0.898)、Dr(AUC=0.752)、Ka(AUC=0.884)、FAK(AUC=0.692)和FA(AUC=0.688)值也對TACE治療后患者進展具有一定預測價值。詳見圖3。

3 討 論

功能性磁共振成像近年來已被廣泛用于HCC患者的診斷和評估。由于體內不同細胞膜等的結構和功能的差異，水分子在體內的擴散并非自由擴散，而是呈現非高斯運動的異常分布。DKI主要用于檢測這種水分子的運動，以反映病變微觀結構[11]。尤其對于腫瘤細胞增殖、新鮮血管生成和腫瘤細胞壞死等微觀結構和病理變化具有較高敏感。DKI作為一種功能性磁共振成像也在HCC患者中開展了許多相關研究，尤其近年來DKI用于評估HCC的微血管浸潤等[9]。

TACE為晚期肝癌患者提供了新的治療選擇，顯著提高了肝癌患者的生存率。但TACE治療后的復發和進展是臨床不可避免的問題。本研究比較TACE治療后6個月時進展組和未進展組的臨床和影像學資料。比較兩組患者一般資料時發現，與未進展組相比，進展組患者血清AFP水平>200ng/mL比例更高、碘油造影強化比例更高、DSA腫瘤染色比例更高。這些結論均與既往研究報道類似[12-14]。但上述這些參數預測TACE治療后患者反應和效果的敏感度和特異度并未得到臨床驗證。本研究重點比較了兩組之間DKI相關參數的特征，并探討了DKI參數對TACE治療后HCC復發的預測效能。

本研究納入的DKI參數，包括MK、MD、Kr、Ka、Dr、Da和FAK。本研究分別比較了進展組和未進展組TACE治療前腫瘤區和癌旁組織的上述參數差異。證實了與未進展病變相比，進展組腫瘤組織的MD和Dr值更低，Ka、FAK和Kr值更高；而進展組癌旁組織的Da、MD和Dr值更低，Ka和FAK 值更高。這些結果與Yuan等人[15]的研究存在一定類似，但他們認為MK是評估TACE后HCC進展的有效生物標志物，這與本研究結果存在一定差異。本研究中進展組和未進展組的腫瘤區和癌旁組織均未發現MK值存在差異。MK是一種反映組織的復雜性和密度的參數[16]，高細胞密度通常顯示出高MK值。我們在測量時避開了腫瘤的壞死區域，因而兩組患者的腫瘤和癌旁組織密度類似。

需要指出的是，本研究證實反應水分子擴散指標的Da在兩組的癌旁組織和腫瘤組織存在較大差異。腫瘤組織的Da值并無差異，進展組癌旁組織中Da明顯較低，這提示腫瘤組織周圍微環境變化可能存在一定差異，其可能是導致TACE治療后復發的潛在因素。然而，在三個峰度系數(MK、Kr和Ka)中，只有Kr在腫瘤組織、Ka在腫瘤組織和癌旁組織中均更高。

既往不少研究證實了，MK和MD與纖維化或肝功能的相關性。如Yoshimaru等人[17]研究了肝失代償患者的MK和Child-Pugh評分之間的關系，發現兩者之間存在一定相關性。但也有研究并未證實MK與肝纖維化、肝功能間的關系，因此關于MK的作用目前仍存在爭議[18]。而關系MD與肝纖維化程度密切相關研究相對確切[19]。本研究中，進展組的腫瘤組織和癌旁組織的MD值均較低。這一定程度上與前人研究MD與肝臟纖維化程度有關系，較低的MD肝功能相對更差和肝纖維化程度高，這也可能是導致TACE之后復發和進展的原因。本研究使用ROC曲線證明了上述DKI參數對TACE治療后患者進展的預測價值。但對于DKI參數與肝纖維化程度、腫瘤外周浸潤等問題仍值得進一步研究。

本研究存在一些局限性。首先，手動選擇ROI過程不可避免地存在一定主觀性。本研究由2名經驗豐富的醫生進行獨立測量，一定程度上減少了測量誤差。其次，并未對TACE治療前后腫瘤變化的病理情況進行進行檢查，并未經病理證實復發的肝臟情況。最后，受到研究條件限制，納入的病例數相對較少。今后仍需要開展更多的前瞻性大樣本研究以彌補上述不足，并進一步證實本研究結論。

總之，本研究證實DKI的相關功能參數對TACE治療后HCC患者復發和進展情況具有一定預測優勢，值得今后進一步研究和推廣。