針灸聯合經顱直流電刺激治療腦卒中伴認知障礙的隨機對照試驗

張雪婷 周 楠 李 晴

(1 陜西省人民醫院康復科,西安,710068; 2 陜西省人民醫院藥學部,西安,710068)

腦卒中是全球死亡和致殘的主要原因,其發病率不斷上升,致殘率高,常伴有多種類型的功能障礙[1-3]。腦卒中后認知障礙(Post-stroke Cognitive Impairment,PSCI)是指在腦卒中發生后6個月內符合認知障礙診斷標準的臨床綜合征,大約66%的腦卒中患者會出現這種情況[4]。此外,卒中后3個月內PSCI的發生率可高達69.8%[5]。PSCI主要表現為學習、記憶、執行能力、視覺空間、結構能力等損害,其嚴重影響患者的生命質量和整體康復[6-7]。目前,治療PSCI的臨床策略包括積極控制危險因素,主要是延緩疾病進展,改善患者認知功能,但部分患者認知能力仍無明顯提升[8]。近年來,針灸聯合經顱直流電刺激(Transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)逐漸受到了國內外醫師的關注,特別是在康復領域。研究證實,tDCS可以使用恒定的低強度直流電調節大腦皮質神經元的活動,從而可以顯著改善大腦功能[9]。卒中后認知障礙在中醫學中屬于“癡呆”的范疇,針灸作為常用的中醫理療方法,目前廣泛應用于臨床,醒腦開竅針法是治療中風后遺癥的常用療法,廣泛用于腦血管疾病的后遺癥治療中[10]。本研究將觀察針灸聯合tDCS對PSCI患者認知功能、日常生活能力及血清同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)水平、腦源性神經營養因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)含量的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年11月至2022年10月于陜西省人民醫院康復醫學科招募的PSCI患者102例作為研究對象,將患者按就診順序依次編號,采用隨機數字表法,以1∶1∶1的比例隨機分為針刺聯合組、tDCS聯合組、西藥組,每組34例。由研究人員對患者進行編號和隨機分組,將每個編號患者的治療方法放入密封的密封信封中,針灸師將按數字順序打開信封并實施相應的治療。負責記錄和評估的人員不清楚分組情況,同時進行數據分析的人員不能參與研究的設計和具體的臨床執行。本研究遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床試驗研究的規定。該臨床研究計劃經項目負責單位陜西省人民醫院倫理委員會批準(倫理審批號:20211081)。治療期間針灸聯合組有2例患者因依從性較差,未按要求做治療而被剔除,tDCS聯合組有1例患者因查出肺癌而轉院治療,最終針灸聯合組32例、tDCS聯合組33例以及西藥組34例患者完成本研究。3組患者的性別、年齡、病程以及受教育程度等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 PSCI患者的一般資料

1.2 診斷標準 參照《2016版中國腦血管病診治指南與共識》[11]以及《中醫內科學》[12]相關的診斷標準;此外血管性認知障礙需要符合《2019中國血管性認知障礙診治指南》[13]。

1.3 納入標準 1)所有受試者均需要符合《2016版中國腦血管病診治指南與共識》[11]以及《中醫內科學》[12]相關的診斷標準,此外血管性認知障礙需要符合《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[13]中相關標準;2)卒中后采用MoCA評分為21～25分,輕度認知障礙;3)PSCI患者病程為2～28周;4)病情平穩,意識清醒。

1.4 排除標準 1)阿爾茨海默病、腦外傷等其他疾病引起的認知障礙者;2)近期服用過對認知功能可能會產生影響的藥物者;3)合并其他嚴重器質性病變者;4)意識不清、失語、視力障礙者以及既往有精神障礙、抑郁癥等疾病病史者。

1.5 剔除與脫落標準 1)未按規定接受臨床觀察,不能評價療效者;2)依從性差,因中途提前出院等原因中斷治療者。

1.6 治療方法 3組均給予常規治療,包括控制血壓、血糖、血脂、抗血小板聚集等。西藥組給予尼莫地平片(拜耳醫藥保健有限公司,國藥準字H20003010)30 mg/次口服,3次/d,連續服用4周。tDCS聯合組在西藥組的基礎上采用智能刺激器(四川省智能電子實業公司,型號:IS200)治療,治療模式為直流電刺激模式。將電極片正極置于M1腦區的C3/C4處,負極置于雙側眼眶。電流強度:1.5 mA;刺激密度:0.08 mA/cm2;頻率:15 min/次,1次/d,治療5 d/周,4周后評估療效。針灸聯合組在tDCS組的基礎上聯合行醒腦開竅針法,選穴:百會、水溝、內關(雙側)、印堂、三陰交(患側);內關:直刺內關1.67～3.33 cm(0.5～1.0寸),行提插捻轉寫法運針1 min。水溝:斜刺鼻中隔,刺入5分即可,行雀啄手法運針直至患者眼球濕潤。百會:朝向腦后平刺,刺入5分即可,行捻轉補法小幅度、高頻率運針1 min。印堂:兩手捏起眉間皮膚,向鼻子方向斜刺入5分,行捻轉補法小幅度、高頻率運針1 min。三陰交:沿患側脛骨內緣與皮膚呈45°角斜刺1.67～3.33 cm(0.5～1.0寸),行捻轉提插補法,至患肢抽動3次可停止,針刺1次/d,連續治療4周。

1.7 觀察指標

1.7.1 觀察3組治療前后蒙特利爾認知評定(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分 包括注意力和集中力、執行功能、記憶力、語言、視覺空間技能、抽象推理、計算和定向。量表總分為30分,分數越低,患者認知障礙越嚴重。

1.7.2 觀察3組治療前后洛文斯坦因作業療法認知評定(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment,LOTCA)評分 包括定向、知覺、視覺運動和思維功能,總分95分,得分越低,患者認知障礙越嚴重。

1.7.3 觀察3組治療前后里弗米德行為記憶測驗(Rivermead behavioural memory test,RBMT)評分 根據患者在記住姓名、隱藏物品、預約時間、圖片再識別、即時故事記憶和故事延遲回憶等12個項目上的得分,總分為24分,得分越低,記憶障礙越嚴重。

1.7.4 觀察3組治療前后巴塞爾(Barthel)指數評分 采用Barthel指數評分量表對患者進行評估,總分100分,得分越高,日常生活能力越好。

1.7.5 觀察3組治療前后血清Hcy、BDNF和NES水平的變化 治療前后分別采集各組患者空腹靜脈血5 mL,用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清Hcy、BDNF和NES含量,操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 各組PSCI患者MoCA評分、LOTCA評分以及RBMT評分比較 3組患者治療前MoCA、LOTCA以及RBMT評分比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。治療后,3組的MoCA評分以及LOTCA評分較治療前升高(P<0.01),且均高于西藥組(P<0.05);針刺聯合組MoCA評分以及LOTCA評分亦高于tDCS聯合組(P<0.05)。治療后針灸聯合組以及tDCS聯合組的RBMT評分均高于治療前(P<0.01),且均高于西藥組(P<0.05)。見表2。

表2 各組PSCI患者治療前后MoCA、LOTCA、RBMT評分比較分)

2.2 各組患者血清Hcy、NES、BDNF比較 經過4周的治療,3組患者的Hcy及NES水平較治療前明顯降低,BDNF水平較治療前明顯升高,差異有統計學意義(P<0.01)。且針灸聯合組的Hcy、NES水平較tDCS聯合組、西藥組治療后降低更顯著,BDNF水平升高更明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組PSCI患者治療前后Hcy、NES、BDNF比較

2.3 各組PSCI患者Barthel指數評分比較 3組PSCI患者治療后的Barthel指數評分較治療前均明顯升高(P<0.01),且均高于西藥組(P<0.05);針刺聯合組評分亦高于tDCS聯合組(P<0.05)。見表4。

表4 各組PSCI患者治療前后Barthel指數評分比較分)

2.4 各組患者的安全性評估 針灸聯合組患者在接受治療期間2例患者出現皮下血腫,未予以任何措施處理后自行緩解;tDCS聯合組出現1例患者治療后出現輕微頭暈癥狀,休息片刻后癥狀完全緩解,西藥組患者出現3例惡心嘔吐癥狀,經對癥治療后好轉。3組不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

認知障礙嚴重的影響了腦卒中患者的自理水平、生命質量以及腦卒中的全面康復,因此,早期有效的干預PSCI已成為現代神經康復的重點之一。Hcy是蛋氨酸在代謝過程中的產物,是腦血管疾病獨立危險因素[14]。研究發現,腦卒中患者發生認知障礙后Hcy水平會明顯升高,且與認知障礙負相關[15]。NSE是中樞神經系統的重要標志物,當腦組織發生缺氧和缺血時,血腦屏障被破壞,NSE水平會相應增加[16]。有研究發現,NSE水平的升高與血管性認知障礙具有明顯相關性[17]。BDNF能促進神經元細胞的生長、增殖、分化,并且增加突觸可塑性和修復受損神經元[18]。研究發現,腦卒中患者血清BDNF水平與神經功能損害程度負相關[19]。因此臨床可以通過檢測這些指標,可以客觀反映患者的病情嚴重程度。

本研究針灸聯合組治療后各項評分較治療前改善明顯,且與tDCS組及西藥組比較改善明顯。針灸作為非藥物治療手段,具有療效顯著、操作簡便、易推廣和不良反應少等優點,在神經功能的康復中應用范圍廣泛[20]。本研究使用醒腦開竅法,具有醒腦開竅、滋補肝腎、疏經通絡之效。其中針刺內關可活血通脈、靜心養神;針刺百會穴可用于治療腦卒中、神志昏迷等病癥;水溝穴具有開竅醒腦、解徑通脈作用;針刺印堂可適用于眩暈、中風等病癥;三陰交可益腦生髓、滋補肝腎,具有開竅醒腦、滋補肝腎等功效,針刺三陰交可利于減輕癡呆病情[21-22]。張任等[23]通過使用蒙特利爾認知評定量表、ADL量表來評價醒腦開竅針法,結果顯示聯合針刺治療患者的總有效率優于單用西藥組。動物實驗發現,針灸能激活Jun激酶和p38通路,增強胞外信號調節激酶1/2的激活,上調B細胞淋巴瘤-2/B細胞淋巴瘤-2相關X蛋白比值來抑制腦卒中后細胞凋亡,以改善損傷大鼠神經功能[24]。tDCS作為一種非侵入性神經調節技術,可以通過持續的直流電直接作用于大腦皮質,調節其興奮性,陽極tDCS可提高皮層神經元的興奮性,陰極tDCS則對皮層神經元的興奮性有抑制作用[25]。實驗研究發現,使用陽極tDCS干預大鼠皮層血液灌注的變化發現可使大鼠皮層血液灌注增加,而陰極可使血液灌注減少[26]。近年來,tDCS受到國內外學者尤其神經康復領域學者較多關注。GEIGER等[27]使用陽極tDCS發現可以提高健康人群的學習能力和工作記憶。有研究發現左側背外側前額葉皮層的tDCS刺激可改善視覺記憶障礙患者的即時和延遲記憶[28]。HAMPSTEAD等[29]認為tDCS可以有效改善重度認知障礙患者的記憶力。在腦卒中的神經康復中,tDCS也可以起到非常重要的作用,tDCS的刺激作用可以促進有5-羥色胺、多巴胺、BNDF等多種神經因子的釋放[30]。本研究中tDCS聯合組治療后各項評分均較治療前明顯提高,提示tDCS能促進記憶和執行障礙恢復,提高患者的生命質量,這與既往研究基本一致[31-32]。

經過4周的治療,本研究發現針灸聯合tDCS、尼莫地平片的患者血清Hcy、NES水平明顯降低,蒙特利爾認知評定評分、洛文斯坦因作業療法認知評定評分、里弗米德行為記憶測驗評分、巴塞爾指數評分以及BDNF含量的明顯升高,且總體改善程度優于其余2組,提示針灸聯合tDCS治療PSCI具有更顯著的臨床療效,且無明顯不良反應。但本研究樣本量偏小,觀察時間短,缺乏遠期療效評價;西藥組沒有給予tDCS或針灸假刺激,可能使結果產生偏倚。今后將擴大樣本量,對照組給予安慰劑治療,增加干預和隨訪時間,并結合動物實驗從蛋白組學等方面進一步探討其作用機制。

利益沖突聲明:無。