基于數據挖掘的降尿酸中藥復方用藥規律分析

褚夢真 林志健 張 冰 王 雨 楊 瑩

(北京中醫藥大學中藥學院,北京,102488)

高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)是由嘌呤代謝紊亂而引起血尿酸升高的代謝性疾病[1]。近年來,隨著人們飲食結構的改變,高蛋白、高嘌呤食物攝入的大量增加,高尿酸血癥的發病率不斷攀升[2]。研究顯示,中國高尿酸血癥的總體患病率高達13.3%,已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病,嚴重威脅著人們的健康狀況和生命質量[3]。當人體內血清尿酸水平達到過飽和狀態,尿酸在關節或組織器官形成單鈉尿酸鹽結晶并沉積,從而形成痛風(Gout)[4]。高尿酸血癥和痛風與肥胖、高血壓、冠心病、心力衰竭等疾病的發生發展密切相關,是過早死亡的獨立預測因子[5]。

中醫藥經過長期臨床實踐,積累了豐富的治療高尿酸血癥的經驗,且具有療效顯著、不良反應小、可長期服用等西藥不可替代的優勢。但目前該病的國內外臨床診治指南,尚無明確公認可用于降尿酸的復方或中草藥[6-8]。因此,本研究基于數據挖掘,以臨床觀察及動物實驗文獻研究為切入點,通過梳理降尿酸相關的中藥復方,分析其組成、性味及功效等,歸納總結中醫藥降尿酸選方用藥規律,為臨床降尿酸、抗痛風的治療及新藥的開發提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 本研究文獻來源于國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI),中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD),中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)。

1.2 檢索策略 在上述數據庫中以“尿酸”“痛風”“中藥”“復方”為主題詞進行檢索,收集梳理基于臨床或動物實驗研究的降尿酸抗痛風中藥復方,檢索時間自建庫至2022年5月1日。

1.3 納入標準 1)以中藥復方降尿酸或抗痛風的臨床觀察及動物實驗研究文獻,組方完整且療效判定標準明確;2)在基礎方上加減,中藥復方組成藥物完整。

1.4 排除標準 1)綜述、研究總結、會議論文、理論探討等研究性文獻;2)中藥復方組成藥物不完整或保密藥方;3)與西藥聯合應用治療;4)藥方中含有中藥提取物或有效成分;5)方名不同,但組成重復者。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 嚴格按照納入與排除標準對處方進行篩選后,提取中藥復方中的中藥信息,錄入Microsoft Excel 2016軟件,并對錄入信息進行核對。

1.5.2 數據庫的規范 根據2020年版《中華人民共和國藥典》[9]和《中華本草》[10]規范復方中中藥名稱,將相同中藥的不同名字進行統一,如“仙靈脾”改為“淫羊藿”,“生米仁、生薏苡仁”合并為“薏苡仁”等。并且由于中藥炮制前后性味、功效有差異,如地黃和熟地黃分開統計[11]。

1.6 數據分析 采用SPSS 25.0統計軟件對高頻藥物進行聚類分析和因子分析。運用Microsoft Excel 2016軟件統計中藥頻次、藥性和功效;基于IBM SPSS Modeler 18.0統計軟件所提供的Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析,建立“數據源→類型→Apriori→網絡”數據流,設置支持度≥10,置信度≥80,最大前項數從1逐漸增加至5,直至不再產生新的頻繁項集,分別提取中藥藥對和中藥藥組關聯規則;并對使用頻次>3次的27味中藥進行聚類分析,用組間鏈接的距離方法,區間選擇Pearson相關性,生成樹狀聚類圖?？v軸代表中藥變量,橫軸代表中藥之間的“距離”,圖示規則表示距離越短同質性越高。

2 結果

2.1 高頻藥物頻次結果 共篩選出57個有效復方,涉及174味中藥,總頻數為460次,頻次>3次高頻藥物共27味。見圖1。

圖1 高頻藥物頻次結果(次)

2.2 藥物性味及類別的頻次分布結果 174味中藥的屬性中,四氣性寒的藥物最多,頻次為62次,占比35.6%;降尿酸中藥復方中藥的類別以清熱藥、補虛藥及利水滲濕藥為主,其中清熱藥占比最多;藥味則以苦、辛、甘為主。見表1。

表1 基于文獻研究的降尿酸中藥復方中藥物性味及類別的頻次分布

2.3 關聯規則結果 關聯規則結果顯示,共得到關聯規則24條,其中,2味中藥藥對關聯規則4條,蒼術→黃柏組合支持度為最高。見表2。3味中藥藥組關聯規則16條。見表3。4味中藥藥組關聯規則4條。見表4。關聯規則網絡圖結果顯示,黃柏、蒼術之間的連線顏色最深,表明二者藥物組合間的關聯性最強。見圖2。

表2 2對中藥藥對關聯規則

表3 3對中藥藥組關聯規則

表4 4對藥藥組關聯規則

圖2 基于文獻研究的降尿酸或抗痛風中藥復方關聯規則網絡圖

2.4 高頻藥物的聚類分析 本研究對樹狀圖中“距離”<20的類別進行藥物組成提取,結合臨床及中醫、中藥、方劑理論,共得到3個聚類組合:1)川芎、紅花、桃仁、防己、當歸、澤蘭;2)茯苓、陳皮、白術、白芍、黨參、甘草、桂枝、知母;3)威靈仙、金錢草、蒼術、黃柏、薏苡仁、牛膝、秦皮、秦艽、土茯苓、綿萆薢、川牛膝、車前子、澤瀉。其中川芎與紅花、黃柏與蒼術的同質性較高。見圖3,表5。

表5 基于文獻研究的降尿酸中藥復方中高頻藥物聚類組合

圖3 基于文獻研究的降尿酸中藥復方高頻藥物聚類分析結果

3 討論

高尿酸血癥是指機體內因尿酸生成過多或排泄減少而導致血液中尿酸水平異常升高的代謝性疾病。無論男性還是女性,非同日2次血尿酸水平超過420 μmol/L,稱之為高尿酸血癥[12]。當血液或組織液中血尿酸水平過飽和,可在關節局部或臟器組織形成尿酸鈉晶體并沉積,進而形成痛風。研究表明,高尿酸血癥和痛風與多種疾病的發生密切相關,是高血壓、慢性腎病、糖尿病及心腦血管疾病等的獨立危險因素,嚴重影響著人們的生活[13-14]?，F代醫學臨床常用治療藥物主要包括:秋水仙堿、苯溴馬隆、別嘌呤醇、黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase From Buttermilk,XOD)抑制劑等[15],但這些藥物易導致不良反應,如苯溴馬隆和非布司他均可誘發不同程度的肝、腎功能損傷,而別嘌呤醇因在使用期間可發生嚴重的超敏不良反應,導致該藥物在國內外已下架[16-17]。且長期用藥患者依從性差,在臨床使用中受到了極大的限制。因此,尋求安全、有效、廉價的高尿酸防治途徑具有重要的臨床意義。

近年來,越來越多的報道顯示,中藥在降尿酸方面療效顯著,且不良反應少[18]。雖然中醫古籍對高尿酸血癥并無明確記載,但根據其臨床表現,多數醫家認為其發病與“濁”“濕”“熱”等密切相關[19]。張劍勇教授認為高尿酸血癥的病機主要為脾腎虧虛,濕熱內阻,治療當以泄濁利濕、潤肺健脾、補益肝腎、標本兼治為原則[20]。王孟庸教授認為高尿酸血癥多與“濕邪”相關,該病有“濁毒”的特點,治療應先分緩急,急者以清熱利濕、健脾利水、通痹止痛等為主,緩者以健脾益氣、化痰祛濕、疏風散結等為主[21]。張冰教授結合傳統中醫理論與現代病理研究,認為高尿酸血癥和痛風是一個連續的病理過程,進而創新性地提出了“痛風病”的概念,且在治療過程中強調“整合論治”的策略,提出在無癥狀高尿酸血癥時,應以健脾益腎、利濕泄濁為主,在尿酸鹽沉積期,應以活血祛瘀、健脾化濁、補益肝腎為主,在痛風急性炎癥反應階段,以清熱解毒止痛為主,運脾利濕化濁為輔[22]?？梢?利濕泄濁、活血祛瘀、健脾益氣、清熱止痛等為降尿酸的主要治療原則。

本研究結果顯示,在57個中藥復方中,使用頻次靠前的高頻藥物有27味。根據功效分類,以清熱燥濕、補中益氣、利水滲濕、活血化瘀等為主,這與高血尿酸的發病病機一致,與中醫醫家防治高尿酸血癥與痛風的治療原則相契合。使用頻次最高的藥物有土茯苓,蒼術、黃柏、薏苡仁等。其中,土茯苓味甘、淡,性平,功效為清熱解毒,除濕,利關節?！侗静菥V目》記載土茯苓可“健脾胃,強筋骨,去風濕,利關節……”是健脾胃、祛風濕之良藥[23]?，F代藥理學研究表明,土茯苓不僅可有效抑制XOD活性,還可通過抑制尿酸鹽陰離子交換器1在腎小管中的基因表達,從而降低血清尿酸水平[24]。蒼術味苦、辛,性溫,功效為燥濕健脾、祛風濕、發汗。臨床用于風濕痹證、暑濕、濕溫證等?，F代藥理研究證明,蒼術可通過抑制Na+-K+-ATP酶活性,發揮利尿作用,促進尿酸排泄達到降尿酸作用[25]。藥物關聯規則結果顯示,支持度最高的藥物組合蒼術-黃柏構成了降尿酸的核心藥對,蒼術、黃柏伍用,名曰二妙散,出自《丹溪心法》,主要功效為治療濕熱下注而致的筋骨疼痛,或足膝紅腫熱痛等[26]。黃柏性寒、蒼術性溫,兩藥配伍可增強清熱燥濕之力,是治療濕熱下注的首選方劑。由此可知,以上構成降尿酸的藥對或藥組具有一定的臨床應用價值。聚類結果則體現了針對不同證型的用藥特點,如以蒼術、黃柏為核心藥物的“蠲痹歷節清方”經實驗研究顯示具有顯著的降尿酸抗痛風療效[27]。川芎、紅花、桃仁、當歸等核心組合以活血調經、行氣止痛為主要功效,體現高尿酸血癥治法中活血化瘀的思想,可應用兼有血瘀證的高尿酸血癥患者[28]。威靈仙、金錢草、蒼術、黃柏、薏苡仁、牛膝等核心組合則是在四妙散的基礎上加減組成,四妙散是臨床常用清利下焦濕熱的有效方,加以藥物組合后增強了其清熱祛濕的功效。采用網絡藥理學分析核心藥對的作用機制,結果表明,蒼術-黃柏可能是通過漢黃芩素、豆甾醇、卡維丁等關鍵成分,作用于TNF、IL-17、HIF-1、MAPK等信號通路而起到降尿酸的效果。

綜上所述,中醫藥降尿酸在其病因病機“濕”“濁”“瘀”“熱”等的基礎上,以利濕泄濁、活血化瘀、清熱解毒為主要治則,兼以行氣止痛、補中益氣等,辨病辨證結合,健脾益腎、補血活血貫穿其中。本研究通過數據挖掘技術,以臨床觀察及動物實驗研究文獻為切入點,對降尿酸中藥復方進行頻次、性味和功效分析、關聯規則分析及聚類分析,深入挖掘了中醫藥防治高血尿酸的用藥規律,且進一步分析了核心藥物組合蒼術-黃柏降尿酸的作用機制,為高尿酸血癥和痛風的中醫臨床治療提供了參考。但由于本研究所納入的文獻數量有限,且多數為動物的實驗研究,單從數據角度分析可能存在一定不足,因此本研究結果還需要臨床的進一步驗證,從而更加深入地理解中醫藥防治高血尿酸的組方用藥規律。

利益沖突聲明:無。