基于《中醫方劑大辭典》挖掘古代治療偏頭痛的用藥和時代規律

張 瑤 付 興 侯鑒宸 周冉冉 楊 鳳 李芊芊 葛 飛 羅亞敏 陶曉華

(北京中醫藥大學中醫學院,北京,102401)

偏頭痛是一種常見的發作性疾病,主要表現為單側、雙側或全頭痛,持續4～72 h,發作時伴有胃腸和自主神經改變癥狀,如惡心、嘔吐、畏音或畏光等[1]。全球患病人數已超10億,年患病率為15%,我國偏頭痛的年發病率高達9%[2]。偏頭痛發作頻繁且易反復,疼痛劇烈,嚴重影響患者的生活、工作或學習,導致4510萬傷殘損失壽命年(Years Lived with Disability,YLDs),占全球疾病負擔的5.6%,高于其他所有神經系統疾病的總和[2]。藥物治療方面,國際上通常采用非甾體抗炎藥、曲坦類藥和降鈣素基因相關肽(Calcitonin Gene-related Peptide,CGRP)受體拮抗劑等藥物。但這些藥物具有不良反應和多種禁忌證,或成本較高,故其不能廣泛應用于偏頭痛患者[1,3]。

中醫學對偏頭痛的認識由來已久,歷代醫家均有豐富的辨治經驗,可發揮獨到的治療優勢。古代記載的“偏頭痛”“偏頭風”“偏正頭痛”等病證與現代偏頭痛十分相似,并留下大量治療偏頭痛的有效方劑?！吨嗅t方劑大辭典》[4]詳盡收集了絕大部分古代方劑,可作為偏頭痛方藥研究的重要資料來源。本文基于《中醫方劑大辭典》對古代醫家治療偏頭痛的用藥規律和思想進行數據挖掘,可為現代臨床治療偏頭痛提供重要參考。

現有的中醫藥數據挖掘往往聚焦于古代整體進行用藥頻次和規律等分析,缺乏對不同年代治療偏頭痛用藥思路的觀察。本研究首先分析不同年代的偏頭痛藥用規律是否存在差異,其次對古代整體治療偏頭痛的方藥規律進行統計分析。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 《中醫方劑大辭典》[4]中收載所治病證包括偏頭痛的方劑,時間范圍定為清代及以前。

1.2 檢索策略 以“偏正頭痛”或“偏正頭疼”或“偏正頭風”或“偏頭痛”或“偏頭疼”或“偏頭風”為檢索詞進行檢索具有相應功用主治的方劑。

1.3 納入標準 1)清代及清以前的方劑;2)方劑功用主治中出現“偏頭痛”及其近義詞,如“偏正頭痛”“半邊頭痛”“半邊頭風”等。

1.4 排除標準 1)重復的方劑;2)組方用藥缺失的方劑;3)年代不詳的方劑;4)清代以后的方劑。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 將檢索得到的方劑藥物按照古今醫案云平臺的模板錄入Excel軟件中,建立偏頭痛古代用藥數據庫。

1.5.2 數據庫的規范 以《中華人民共和國藥典》[5]為標準,并參考《中藥大辭典》[6]對藥物名稱進行規范,如“川芎末”“芎”“芎”統一為“川芎”,“川羌活”規范為“羌活”,“羌獨活”拆分為“羌活”“獨活”等;同時參考已有文獻[7]的研究方式將功效拆分為功效單元,如祛風止痛拆分為祛風和止痛,而通鼻竅、續折傷、大補元氣、引火歸元等具有完整語義的3字詞或4字詞功效單元不予拆分。參考《中國醫籍大辭典》[8]和《中醫古籍目錄》[9]對成書年代予以確認。

1.6 數據分析 將數據庫導入古今醫案云平臺,通過數據挖掘模塊統計古代治療偏頭痛方劑的中藥、四氣、五味、歸經和功效頻率,并進行中藥關聯和復雜網絡分析。關聯分析設置置信度≥0.1和支持度≥0.1,將篩選出的藥對組合繪制成關聯網絡圖;復雜網絡分析設置分析類型為普通關系、邊權重≥1和顯示邊數=1000,對度值排名前50的中藥進行可視化。

通過WPS 11.1.0、OriginPro 2021b 9.8.5、TBtools 1.09[10]、GraphPad Prism 8.02和Cytoscape 3.7.2軟件對其結果進行分析與繪圖。

2 結果

2.1 各年代中藥頻次統計

2.1.1 中藥種類和頻率統計 共納入方劑266首,漢唐、宋代、元代、明代、清代的方劑分別為5、123、11、84和43首,分別包含29、174、54、202和242種中藥,涉及中藥337種。中藥種類呈逐漸上升趨勢。其中,有15種中藥在5個年代均有應用,宋代、元代、明代和清代分別有31、2、30、81種獨有的中藥。見圖1。

圖1 各年代中藥種類及交集數目

5個年代高頻使用的中藥種類相似度較高,清代使用頻率最高的中藥為當歸,其余4個年代均為川芎。為比較高頻中藥的應用情況,依據使用頻率將各年代排前15位的中藥繪制成熱圖,發現各年代共有的高頻中藥有6個(川芎、防風、白芷、甘草、細辛、薄荷),其中川芎在各年代的使用頻率均大于0.40。至少在3個年代出現的中藥共有8個,為羌活、川烏、生姜、荊芥、當歸、草烏、全蝎和石膏。見圖2。

圖2 各年代頻率排前15位的中藥

2.1.2 中藥四氣、五味、歸經頻率統計 漢唐、宋代、元代、明代和清代治療偏頭痛用藥的四氣、五味和歸經規律基本相同。5個年代都偏重于使用溫性藥物,熱、平、涼和寒性藥物的使用頻率均較少?？?/p>

味和辛味在各時代中都較為常用,甘味次之,酸味、咸味和淡味較少使用。歸經方面,各年代都喜用歸肺、肝和脾經藥,歸腎、胃和心經藥次之,歸小腸和三焦藥的使用頻率最少。見圖3。

圖3 各年代用藥的四氣、五味、歸經頻率

2.1.3 中藥功效頻率統計 比較各年代高頻功效基本相同,共有功效有8個,分別為止痛、祛風、解毒、清熱、解表、散寒、消腫和活血。各年代排名前2位功效均為止痛和祛風。見圖4。

圖4 各年代頻率排名前10的中藥功效

2.2 漢唐至清的用藥規律

2.2.1 復雜網絡分析和高頻中藥統計 復雜網絡和高頻中藥分析所得排名前50中藥共有43個中藥重合,可能為漢唐至清治療偏頭痛的重要中藥,其中川芎、防風和當歸可能為最核心的中藥。見圖5。對邊權重前20條邊進行展示,以從藥物網絡角度說明中藥之間的關聯性情況,邊權重排名前3位依次為川芎與甘草、細辛、防風組成的邊。見表1。

表1 復雜網絡邊權重前20條邊

圖5 漢唐至清度值前50中藥的復雜網絡

2.2.2 重要中藥的性味歸經和功效統計 43味重要中藥的四氣、五味、歸經和功效規律與各年代基本相同。四氣方面,溫性中藥的應用頻率遠高于平、涼、寒和熱性中藥;五味以辛味為主,其次為苦味和甘味;歸經方面,由高到低依次為歸肝、脾、肺、心、胃和腎經;功效方面,止痛和祛風為頻率最高,其次為清熱、解毒、散寒、燥濕、消腫、散結、解表、活血等。見圖6。

圖6 43味中藥的四氣、五味、歸經和高頻功效(%)

2.2.3 中藥關聯分析 中藥關聯網絡圖顯示川芎與其他藥物的關聯強度較顯著。見圖7。篩選出支持度排名前20關聯藥對進行展示,其中,甘草、細辛、防風、白芷和川芎的支持度最大,置信度均大于0.43,提升度均大于1.47。見表2。

表2 43味重要中藥的支持度前20位關聯藥對

圖7 中藥關聯網絡

3 討論

3.1 各年代用藥規律基本相同 通過對各年代治療偏頭痛中藥的頻率、四氣、五味、歸經和功效的統計,發現各年代結果基本相同。這說明各年代用藥思路自古相承,基本未變,均以溫性、苦味或辛味,歸肺、脾或肝經的中藥為主。這可能因為各年代醫家對偏頭痛的認知保持一致,偏頭痛在古代并未演變出新的病因病機或治則治法。差異較大的方面為各年代的中藥種類,宋代、元代、明代和清代分別有31、2、30、81種獨有的中藥,這進一步證明各年代用藥雖不盡相同,但思路十分相似。而且各年代的用藥思想與漢唐至清整體亦基本一致,因此可以通過對古代診治整體的分析來挖掘偏頭痛的用藥規律,而不需要擔心遺漏各年代獨特而寶貴的診治經驗。另外,這也啟示我們偏頭痛的病因病機發展穩定,古代治法和用藥思路對現代治療偏頭痛具有極大的參考價值。

3.2 古代治療偏頭痛用藥性味歸經規律解析 數據挖掘有利于從大量隨機的數據中識別出潛在有用信息[11],通過中藥頻率統計可直觀反映古代醫家治療偏頭痛的常用中藥,而中藥復雜網絡可通過節點度和分布特性,尋找處方中的核心中藥[12]。為排除干擾,將2種分析結果的前50味中藥取交集,共獲得43味中藥。通過對43味中藥分析,發現與各年代用藥規律亦基本一致。

四氣方面,古代喜用溫性藥,且使用頻率遠高于它藥。這與偏頭痛的病機多為風邪上擾、脾腎陽虛、氣血不通和痰濕阻滯關系密切[13-14]。祛風之藥不乏溫性藥物,不僅可祛除風邪,對夾寒、夾濕、夾瘀等,均可隨證應用。治療脾腎陽虛之藥亦多為性溫,溫藥可助脾腎之陽,以散陰霾,并能助脾胃運化水谷。古人云“溫能通行經脈”[15],溫性藥物不僅能促進氣血運行從而止痛,還能驅散凝滯經脈的寒邪以助氣血通行?！安√碉嬚?當以溫藥和之”[16],痰飲濕濁屬于陰邪,溫藥可溫化痰飲、祛除濕濁。

五味方面,古人多用辛、苦和甘味中藥,以辛為主?！皞陲L者,上先受之”[17],風邪是頭痛發作的重要因素,而五味之中唯辛味具有發散風邪的功效,《中藥學》[18]中記載的解表藥和祛風濕藥大多具有辛味。此外,辛味亦多具溫熱之性,《素問·至真要大論篇》曰“辛甘發散為陽”[17],說明辛味能溫臟腑、祛里寒及溫通血脈?？嗄茉餄?《素問·臟氣法時論篇》曰“脾苦濕,急食苦以燥之”[17],苦味中藥可燥濕以健運脾胃,既能斷生濕之源,又能開濕濁之滯。甘能緩急止痛,可用于偏頭痛急性發作期;甘味多具補益,可用于偏頭痛后期:久病遷延反復,正氣多虛之慢性偏頭痛。

歸經方面,古代醫家常用歸肝、肺和脾經的中藥。肝為風木之臟,外應于風,偏頭痛與肝關系密切[13]。肝主疏泄,肝郁則氣不暢通、脾土壅塞、阻滯清陽上升頭竅;疏泄太過,則肝氣上亢生風化火,擾于清竅而頭痛。肺主一身之氣,《素問·五臟生成》曰“諸氣者,皆屬于肺”[17],肺臟能協助全身臟腑氣機的調達,并能協助后天精微物質上養頭竅,《素問·經脈別論篇》曰“脾氣散精,上歸于肺……水精四布,五經并行”[17]。此外,肝居下多升,肺居上多降,《素問·刺禁論篇》曰“肝生于左,肺藏于右”[17],二者共同維持機體氣機的升降。脾為后天之源,化生后天精氣以滋養于肝,以順應肝體陰用陽之性,使肝氣調達。此外,脾臟健運,則津液得布而痰飲濕濁得化,亦有助于氣血暢達和清竅滋養。故可通過歸經藥調節相應的臟腑氣機,調暢全身氣血,補益精血以養頭竅,從而達到治療偏頭痛的作用。

3.3 古代治療偏頭痛的藥物選用和配伍解析 漢唐至清的醫家多用川芎、防風、白芷、細辛、薄荷、甘草和羌活等,除甘草外,其余6味中藥均具有祛風邪的功效。復雜網絡分析顯示最核心的3味中藥為川芎、防風和當歸,川芎和防風可祛風以止痛,當歸和川芎可行血補血以止痛。川芎味辛性溫歸肝經和膽經,能補肝血,行氣開郁,為治療偏頭痛的要藥?！侗静菥V目》[19]指出川芎可“搜肝氣,補肝血,潤肝燥,補風虛”,《本草從新》[20]載“川芎,乃血中氣藥,升清陽而開諸郁,潤肝燥而補肝虛,上行頭目,下行血?！物L濕在頭,諸種頭痛”。防風味辛性溫歸肝經,可祛風行氣通絡止痛,善治風邪所致頭痛,《神農本草經》[21]載其“主大風頭眩痛”,《醫學啟源》[22]載其“療風通用,瀉肺實,散頭目中滯氣,除上焦風邪之仙藥也”,而《長沙藥解》[23]載其“行經絡,逐濕淫,通關節,止疼痛”。當歸味辛甘性溫歸肝經,活血補血溫中以止頭痛,《本草綱目》[19]明確指出其“治頭痛”,而《千金翼方》[24]載其“溫中止痛”,《日華子本草》[25]載其“治一切風,一切血,補一切勞,破惡血,養新血及主癥癖”。

根據關聯分析支持度和復雜網絡邊權重結果,可知治療偏頭痛最常用的配伍是甘草、細辛、防風與川芎。防風與細辛皆善祛風邪以止痛,防風尚能行氣通絡,細辛亦擅開郁滯結氣并上達巔頂[26],可散腎寒擅治少陰頭痛[22],皆可為臣藥助川芎祛風通絡以治偏頭痛。此外,川芎味薄氣雄,上升頭頂,走而不守[26],有走散太過之弊,得甘草之甘緩,既可顧護正氣,又能助其止痛。根據置信度結果,可知古代醫家選用甘草、細辛和防風時,有80%以上的概率會合用川芎;反之選用川芎時,則僅有44%～51%的概率會用到甘草、細辛和防風,這說明了川芎可配伍藥味的多樣性。

此外,臨床上也應根據偏頭痛的夾雜病機和兼證有針對性地加味治療,如:對于脾虛濕阻者,加白術、半夏健脾化濕[13];對于纏綿不愈、久病入絡者,加全蝎等搜風通絡的蟲類藥等[14]。

綜上所述,偏頭痛病機雖復雜多樣,但古人治療總不離從肝論治,常用祛風、活血、止痛之法,這與現代人的認知亦有相似之處[27],可為現代臨床治療偏頭痛提供重要參考。

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