基于《中華醫典》文獻挖掘中醫治療積聚的用藥規律研究

姜曉丹 崔欣怡 油紅捷 唐佐青 馬 赟 楊 錚 車念聰 劉文蘭

(1 首都醫科大學中醫藥學院,北京,100069; 2 首都醫科大學基礎醫學院,北京,100069)

積聚乃積證與聚證的合稱,指體內結聚成塊的一類疾病。積證,積塊堅硬,推之不移,痛有定處,屬血分;聚證,指腫塊時聚時散,痛無定處,屬氣分[1]。積聚的病名最早在《黃帝內經》中已經提到:“人之善病腸中積聚者,何之候之?……皮膚薄而不澤,肉不堅而淖澤,如此則腸胃惡,惡則邪氣留止,積聚乃作?！?/p>

各代醫家也對其做了不同的論述,包括診斷方法、辨證分型、治療原則、組方遣藥等,逐漸形成了比較完善的辨證論治體系。如《金匱要略》中“諸積大法,脈來細而附骨者,乃積也……脈兩出,積在中央,各以其部處之?！睂Ψe聚的脈象進行論述;《諸病源候論·積聚病諸候》曰:“諸臟受邪,初未能為積聚,留滯不去,乃成積聚?！睂Ψe聚的病因病機有較詳細的論述,認為該病的形成通常是一個慢性的過程?！夺t學原理》謂:“蓋人之氣血,熱則流通,寒則凝滯而積聚之痛生焉。治法當以辛溫之劑行氣消積。對積聚的治療方法有基本的論述。

積聚包括了現代腫瘤學中肝癌、結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、腎癌等惡性腫瘤[2]。目前腫瘤的病因、病機尚不確切,現代醫學治愈率低。中醫學采用辨病與辨證相結合的治療原則,治療惡性腫瘤,取得了確切的療效[3-7]。研究中醫學治療積聚的用藥特點和組方原則,對腫瘤的臨床診治具有重要的指導意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源 《中華醫典》(第5版)數據庫。

1.2 檢索策略 以“積聚”為關鍵詞查詢國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)獲得“痃氣、癖塊、痞塊、癥積、痃癖、伏梁、肥氣、痞氣、奔豚、瘕”等,檢索《中華醫典》(第5版)中治療積聚的方劑。

1.3 納入標準 1)明確標明治療積聚的完整方劑;2)具有完整方劑名稱、明確藥物組成和藥物劑量;3)病案方劑符合中醫辨證論治的思想,藥物完整;4)納入首次診斷為積聚的病案方劑;5)治療多次有效的方劑,選初次治療用方;6)加減運用有效的處方,納入主方。

1.4 排除標準 1)非治療積聚的方劑;2)藥物組成、劑量不明確;3)未明確標明治療積聚的方劑;4)藥物組成及內容重復的方劑;5)排除出現的食療、方藥貼敷、外用膏藥、耳穴、艾灸、針灸。

1.5 數據庫的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 采用計算機與人工檢索結合,篩選及統計含治療“積聚”的方劑,將篩選出的方劑使用Excel Office 2019單人錄入建庫,錄入后2人進行審核,篩除重復方劑。

1.5.2 數據庫的規范 參考《中華本草》[8]和2020年版《中華人民共和國藥典(一部)》[9]對中藥名稱進行統一規范核對,核對并修改所納中藥出現的別名。例如將芎統一為川芎;山甲片統一為穿山甲;將龍腦統一為冰片;將元胡統一為延胡索;將辰砂統一為朱砂;將川烏頭統一為川烏;將白丑統一為牽牛子;石槲統一為石斛;懷香子統一為小茴香等。

1.6 數據分析 使用Excel Office 2019建庫,分析積聚用藥的頻次、頻率、四氣五味、性味歸經。用R語言arules包及arulesViz包實現Apriori關聯規則算法,對數據進行分析及可視化,探討藥物與藥物之間產生的影響,采用SPSS Modeler 14.1和Cytoscape 3.9.1統計藥物共現頻次并進行可視化網絡展示,SPSS Statistics 26.0進行藥物聚類分析。

2 結果

2.1 藥物使用頻次統計 最終納入方劑426首,中藥303味,累計藥物總使用頻次4 075次。單味藥最高使用頻次168次,最低僅1次,其中使用頻率大于10%的藥物共27味,總頻次達2 119次,占所有藥物總頻次的49.8%,其中使用頻率最高的10味中藥分別是木香、肉桂、當歸、三棱、檳榔、大黃、陳皮、青皮、干姜、人參。見表1。

表1 《中華醫典》積聚方劑中藥頻次頻率

2.2 藥物四氣統計 將最終納入方劑426首,中藥303味,運用Excel進行統計,根據藥性程度的不同共得出9種,分別是溫、平、微寒、寒、熱、大熱、微溫、涼、大寒。經計算總頻次3 214次,以溫、平、微寒為主。見圖1,表2。

圖1 《中華醫典》積聚方劑中藥四氣統計雷達圖

表2 《中華醫典》積聚方劑中藥性味歸經頻次頻率

2.3 藥物五味統計 將最終納入方劑426首,中藥303味,運用Excel進行統計,根據藥味程度的不同共得出8種,分別是辛、苦、甘、酸、咸、澀、微苦、微甘。經計算總頻次5 490次,以辛、苦、甘、咸為主。見圖2,表2。

圖2 《中華醫典》積聚方劑中藥五味統計雷達圖

2.4 藥物歸經統計 對最終納入方劑426首,中藥303味,運用Excel進行統計,根據歸經的不同共得出12種,分別是脾、胃、肝、肺、腎、心、大腸、膽、三焦、心包、膀胱、小腸。經計算總頻次11 936次,以脾、胃、肝、肺、腎為主。見圖3,表2。

圖3 《中華醫典》積聚方劑中藥物歸經統計雷達圖

2.5 關聯規則分析 設定參數支持度>0.75,置信度>0.7,提升度≥1,進行關聯規則分析,篩選出常用中藥的聯系。共得到常用2味中藥對3組,3味中藥對12組。其中3味中藥對木香—三棱—當歸,置信度84.1%,三棱—莪術—木香置信度83.63%。見表3～4(按置信度進行排序)。對15組關聯規則進行可視化。見圖4。

圖4 《中華醫典》積聚方劑中藥關聯規則氣泡圖

表3 《中華醫典》積聚方劑中藥組合關聯規則(兩味藥)

表4 《中華醫典》積聚方劑中藥組合關聯規則(三味藥)

2.6 復雜網絡分析 運用IBM SPSS Modeler 18.0統計軟件數據分析軟件對使用的303味中藥進行復雜網絡分析,通過粗線、細線表示藥物之間連接(兩味藥在同一中藥復方中出現的頻次)的強弱程度。連接數設置為27～80時,可得到復雜網絡圖。見圖5。

圖5 《中華醫典》積聚方劑中藥復雜網絡

2.7 聚類分析 采用SPSS Statistics 23.0對27味中藥進行系統聚類分析,使用組間聯絡法進行數據處理,在皮爾遜相關性為20位置時,可聚為5類。第1類是三棱、莪術、青皮、木香、枳殼、檳榔,第2類為鱉甲、桃仁,大黃,當歸,川芎,肉桂。第3類為附子、硇砂,第4類為吳茱萸、川烏、干姜、人參、厚樸、黃連、茯苓、桔梗。第5類為陳皮、甘草、半夏、白術,第6類為巴豆。見圖6。

圖6 《中華醫典》積聚方劑的高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 高頻藥物分析 參考《中藥學》[10]對27味高頻藥物進行分析,包括5味理氣藥(木香、陳皮、青皮、厚樸、枳殼),5味溫里藥(肉桂、干姜、附子、吳茱萸、川烏),5味補益藥(當歸、人參、白術、甘草、鱉甲),4味活血化瘀藥(三棱、莪術、川芎、桃仁),2味瀉下藥(大黃、巴豆)、2味化痰藥(半夏、桔梗)、清熱藥(黃連),消食藥(檳榔)和利水滲濕藥(茯苓)各1味。由此可見治療積聚的藥物主要以溫里補虛、活血散郁消積,消食化痰攻積為主,佐以清熱利濕、祛瘀行氣。體現出積聚的治法,與張介賓在《景岳全書》中“凡積聚之治,如經之云者,亦既盡矣。然欲總其要,不過四法,曰攻,曰消,曰散,曰補,四者而已”[11]的論述相符合。其中化痰攻積體現攻法,消食化積體現消法,活血散瘀體現散法,溫里補虛體現補法,攻消散補相輔相成,對積聚的治法做了高度概括。

不僅如此,許多現代學研究也提示這些藥物大多數具有治療積聚,抑制腫瘤的作用,與我們數據挖掘統計結果不謀而合。使用頻率最高的3味中藥分別是木香、肉桂、當歸,木香的有效成分木香烴內酯可通過誘導細胞凋亡,抑制細胞遷移和侵襲,抑制細胞端粒酶的活性等方式抑制多種腫瘤細胞的生長,具有廣譜的抗腫瘤活性和強大的抗腫瘤效應[12]。其次是肉桂,肉桂提取物肉桂油也可通過抑制DNA損傷和促進DNA修復,抑制腫瘤細胞生長[13];當歸及其有效活性成分不僅能夠抑制腫瘤細胞增殖,誘導細胞凋亡,還能增強機體免疫功能,提升免疫細胞的活性[14]。其他的使用頻率較高的藥物也同樣具有抗腫瘤的作用,例如人參、白術、茯苓這些補益藥可通過提高機體的免疫功能發揮抗腫瘤的作用[15-18]。而干姜、附子、川烏、吳茱萸這些溫陽藥均可通過各種機制直接抑制腫瘤的生長[19-21]。值得關注的是,吳茱萸堿對腫瘤細胞具有靶向殺傷作用,而對正常細胞無害,有望成為潛在的腫瘤的治療藥物[22]。

3.2 性味歸經分析 藥性以溫性藥為主,約占44%。這正好符合積聚形成與寒邪密切相關的病機?！端貑枴ぐ俨∈忌吩?“厥氣生足悗,悗生脛寒,脛寒則血脈凝澀,血脈凝澀則寒氣上入于腸胃,入于腸胃則脹,脹則腸外之汁沫迫聚不得散,日以成積?！北砻髁朔e聚的形成與寒邪相關[23]。張介賓論“積聚之病,凡飲食、血氣、風寒之屬,皆能致之,但曰積曰聚,當詳辨也”同樣提出了寒邪對于積聚形成的重要影響?！把獨庹呦矞囟鴲汉?寒則泣不能流,溫則消而去之”氣血遇寒則凝,遇溫則易行,積聚為氣血津液凝聚所致,故根據這一病機,治療多使用溫性藥。

藥味以辛味和苦味為主,其次是甘味。辛味藥約占41%?！靶琳?能散、能行、能通、能溫、能化”[24]?！侗静萸笳妗费?“寒氣久滯于內,更當辛溫以除,故溫散之味,實為中虛寒滯所必用也。然中界乎上下之間,則治固當以中為主,而上下亦止因中而及,是以溫以守內而不凝,散以行外而不滯?！薄靶烈陨⒅薄皽貏t消而去之”辛溫藥相配合,有散瘀血、達郁氣、開堅結、祛寒邪之效,瘀血散,郁氣達,痰結散則可消已成積聚。祛寒邪,溫陽氣又可防止積聚的形成?！翱嗾?能泄,能燥,能堅陰”[25]。堅陰顧護人體津液,防辛溫之劑傷人體陰液,尚可瀉下消積治療飲食之積?！夺t學原理》論述積聚的病因基本是中氣虧敗,健運失常[26]?！案收?能補,能和,能緩”健補中焦脾胃,杜絕寒濕生成之源,脾胃常健能運而痰濕不生,積聚無生成之源。

藥物歸經以脾經、胃經為主?！鹅`樞·五變論》云:“人之善病腸中積聚者……皮薄而不澤,肉不堅而淖澤,如此則腸胃惡,惡則邪氣留止,積聚乃傷。脾胃之間,寒溫不次,邪氣稍至;蓄積留止,大聚乃起?！敝赋隽朔e聚的發生與脾胃有著密切關系。脾胃虛弱者宜升陽健脾,寒邪中里而脾陽虧虛者宜溫陽健脾,水濕不運而成積聚者宜健脾化濕,胃陽不足者可宣補胃陽[27],脾胃居于中焦,為氣血生化之源,脾主升清,胃主降濁,脾胃升降相宜,則水濕得以運化,水濕痰瘀難以積聚。

3.3 核心用藥分析 在支持度為0.75、置信度0.7時,共篩選出15條關聯規則,兩味藥組合3對,三味藥組合12對。其中所涉及到高頻藥物中的9味,分別是:三棱、莪術、青皮、當歸、木香、檳榔、肉桂、大黃、硇砂。其中最常用的兩味藥對組合為木香與三棱,共出現118次;在三味藥藥對組合中木香→三棱、當歸,置信度84.09%為最高。用藥組合方式體現了行氣導滯,破血消積,氣血同調,補血與攻積并用,消積而不傷正。這與積聚形成之初與氣滯、食積、痰瘀有關,積聚病久,多與氣血虛衰相合的病機契合。使用頻次≥40次的核心藥物組合有:1)木香,三棱;2)三棱,莪術;3)三棱,莪術,木香;4)木香,檳榔,三棱;5)木香,莪術,三棱;6)木香,青皮,三棱;7)三棱,莪術,青皮;8)木香,三棱,肉桂;9)木香,檳榔,肉桂,從9組核心藥物網絡圖可發現,治療積聚以溫中散寒、行氣導滯、破血消積為主要法則,積聚的主要致病因素為氣滯、痰濁、血瘀、食積[15],核心藥物組合分析結果與積聚的致病因素相符。

3.4 聚類分析 對27味高頻中藥進行系統聚類分析,可聚為5類。第1類是三棱、莪術、青皮、木香、枳殼、檳榔,第2類為鱉甲、桃仁,大黃,當歸,川芎,肉桂。第3類為附子、硇砂,第4類為吳茱萸、川烏、干姜、人參、厚樸、黃連、茯苓、桔梗。第5類為陳皮、甘草、半夏、白術,第6類為巴豆?！夺t宗必讀·積聚》曰:“初者,病邪初期,正氣尚強,邪氣尚淺,則任受攻。中者,受病漸久,邪氣較深,正氣較弱,任受且攻且補;末者,病魔經久,邪氣侵凌,正氣消殘,則任受補?！碧岢鲋委煼e聚分初、中、末期的治療原則。

初期邪實,應以攻邪為主[28],第1類三棱、莪術能破血行氣,活血化瘀治療以血瘀為主的積聚,活血與行氣并施,氣血同調,體現了氣行則血行,行氣活血的用藥原則。青皮、木香、枳殼、檳榔皆能疏肝行滯,消食化積,治療以食積為主要病因的積聚。第5類中的陳皮、甘草,半夏、白術具有二陳湯的組方含義,均能健脾燥濕,理氣化痰,治療以痰濁為主的積聚,無論是積聚以血瘀、痰濁、食積為主,行氣始終貫穿用藥的始終,體現了氣機調和對積聚治療的重要性[29]。

中期屬邪實正虛,予攻補兼施[30]。第2類中,鱉甲滋陰兼能軟堅散結,當歸補血活血,肉桂補火助陽,散寒。氣血陰陽并補,也用到桃仁、川芎活血行氣消積,第6類巴豆和大黃瀉下攻積,共同體現了積聚中期攻補兼施的治療原則。

末期以正虛為主,應給予養正除積。第4類吳茱萸、川烏、干姜和第4類中的附子溫中散寒,下氣開郁,人參、茯苓補氣健脾祛濕,藥物偏于溫和多以顧護脾胃為主,脾胃為后天之本,脾胃和則積聚無再生之源,也配伍厚樸、桔梗,理氣化痰助脾胃功能恢復,稍佐苦寒之黃芩,防止積聚日久化熱,且黃芩經歸脾胃,寒熱并用健脾消積。

綜上所述,通過統計《中華醫典》治療積聚的藥物頻次頻率,探討了其治療積聚的思路及用藥規律。積聚的主要致病因素為氣滯、痰濁、血瘀、食積[31],病機為中氣虧敗,健運失常,積聚的治療初期以攻邪為主,中期可攻補兼施,末期需養正除積。對高頻藥物的分析也體現了攻補兼施、行氣活血、化痰消積的治療原則,與傳統中醫對積聚的認識相符合。也符合現代醫學的研究,高頻藥物中木香、肉桂、當歸、吳茱萸、人參等多味中藥及其有效成分經現代醫學研究發現均有抗腫瘤、抑制癌細胞增長的作用。經過關聯規則的處方組方規律分析,木香-三棱、三棱-莪術藥對配伍頻次最高。藥對和用藥規律的分析均對臨床用藥具有借鑒意義。

經查閱大量相關文獻,發現對積聚疾病數據挖掘的系統性研究較少,而本研究廣泛而又全面地收集了《中華醫典》中治療積聚的處方,將積聚的用藥經驗進行梳理、分析,挖掘潛在的核心藥物(包括性味歸經、功效、藥對)及處方,提煉出治療積聚用藥的共性規律,更清楚地了解古代醫家對積聚認識,為臨床積聚腫瘤等相關疾病的治療提供新的思路和參考。另外,本研究也存在一些不足之處:1)中醫講求病證結合,由于古代醫案未有明確的辨證分型,所以研究未對積聚不同辨證分型的用藥和處方特點進行單獨分析。2)分析內容應更加全面,藥量也應納入分析。

中醫古代處方和用藥經驗是中醫發展不可多得的瑰寶,隨著當今社會腫瘤的發病率在逐年的上升,在西醫治療遇到效果不理想,預后效果差的困境時,我們可以探索和了解中醫傳統的治療經驗,讓中西醫共同為人類健康事業做出貢獻。