HER2低表達晚期乳腺癌抗體藥物偶聯物研究進展

瞿菲，孫春曉，李薇

（南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

研究顯示，以曲妥珠單抗為代表的抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）驅動基因靶向藥物可顯著改善HER2陽性乳腺癌的預后，但其療效僅限于免疫組化（immunohistochemistry，IHC）3+或IHC2+且熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridization，FISH）有HER2基因擴增的患者[1]。HER2低表達（IHC1+和IHC2+/FISH陰性）乳腺癌人群約占乳腺癌總人群40% ～ 50%[2]。與HER2陰性的腫瘤患者相比，HER2低表達的乳腺癌患者激素受體（hormone receptor，HR）陽性比率更高，患者的無進展生存期（progress-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）也更長[3]。此外，HER2低表達狀態是動態的，重復連續活檢可增加三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者HER2低表達檢出率，從而提供有意義的臨床信息[4]。目前，對于HR陰性HER2低表達的晚期乳腺癌患者在既往治療上屬于傳統TNBC的范疇，主要是以傳統化療、免疫治療以及抗血管生成治療為主，后線治療選擇有限；而HR陽性患者以內分泌治療或內分泌聯合靶向治療為主，甚至在細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑治療失敗后，幾乎面臨無藥可選的局面，這部分患者的治療仍然是一個高度未滿足的臨床需求領域?？贵w藥物偶聯物（antibody-drug conjugates，ADCs）的出現，使得HER2低表達亞型的治療模式發生了顯著的改變，且明顯改善了患者預后[5]。

ADCs的概念源于Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”，作為一種靶向性生物制劑，ADCs通過連接子將高效的細胞毒藥物與可特異性識別腫瘤細胞和（或）微環境中靶點的抗體偶聯，利用兩者功能上的互補性，精準定位及特異性殺傷腫瘤細胞[6]。ADCs可直接靶向腫瘤細胞，因此其降低了對其他正常細胞的毒副反應，真正體現了高效低毒的治療理念。藥物/抗體比（drug to antibody ratio，DAR）可用來衡量附著在抗體上的有效載荷分子的平均數量，且可直接影響藥物的安全性和療效。高藥物負載通常會導致藥物聚集，影響血漿清除效率，而DAR較低的ADCs藥物表現出較弱的活性[7]。

靶抗原是ADCs藥物識別腫瘤細胞的重要因素，任何在腫瘤細胞和正常細胞之間有差異表達的表面抗原均可能成為ADCs合適的靶點[8]。靶抗原又可分為驅動基因靶點和非驅動基因靶點，靶抗原的生物學功能對ADCs活性的影響尚未完全闡明。從理論上講，ADCs的主要作用機制是由細胞毒性載藥介導且不依賴于靶標功能，因此靶標不需要發揮直接作用。目前，乳腺癌中以驅動基因HER2為靶點的ADCs開發為研究熱點，目前有2種抗HER2的ADCs藥物已被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批準用于晚期乳腺癌治療，即恩美曲妥珠單抗（T-DM1）和德曲妥珠單抗（T-DXd）。此外，我國自主研發的ADCs也正在進行臨床試驗，在腫瘤治療方面已顯示出良好的臨床應用前景。對于人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）和滋養層細胞表面抗原-2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）等非驅動基因靶點ADCs的開發也為抗腫瘤治療提供了新的思路，以Trop-2為靶點的戈沙妥珠單抗（SG），是目前唯一被批準用于乳腺癌的非抗HER2的ADC藥物。新型ADCs藥物有望重構晚期乳腺癌靶向治療格局，未來將改變乳腺癌現有分子分型治療的模式。本文概述ADCs藥物在治療HER2低表達晚期乳腺癌中的應用進展，以期在HER2低表達的乳腺癌患者中獲得更好的療效。

1 抗體藥物偶聯物的作用機制

ADCs整合了特異性抗體和細胞毒性藥物的精準殺傷作用，允許其偶聯化合物在組織內特異性遞送。ADCs通過特異性抗體介導途徑和非特異性胞飲作用進入細胞內。溶酶體與晚期胞內體融合，通過化學或酶介導的方式釋放的小分子細胞毒素以DNA插入或抑制微管合成等方式干擾關鍵的細胞機制，從而誘導細胞凋亡[9]。由于腫瘤微環境中低pH和高濃度的蛋白水解酶，部分ADCs具有可切割連接子和高度膜滲透性的有效載荷，可通過誘發“旁觀者效應”攻擊不表達ADCs靶點的鄰近細胞和間質組織[10]。此外，與單克隆抗體的作用機制相同，針對驅動基因靶點的ADCs抗體的可變區可以與腫瘤細胞表面的抗原表位結合，通過競爭性阻斷配體結合、干擾二聚化和（或）誘導靶蛋白的內吞和降解破壞靶蛋白功能。ADCs抗體的Fc段與殺傷性細胞[自然殺傷（natural killer，NK）細胞、巨噬細胞等]表面的Fc受體（Fc fragment receptor，FcR）結合，通過引發抗體依賴性細胞毒性作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），使殺傷性細胞直接作用于癌細胞，并且抑制抗原受體下游信號傳導和免疫激活，將癌細胞增殖阻滯在調定點，誘導癌細胞凋亡[11]。

2 乳腺癌中以驅動基因為靶點的抗體藥物偶聯物

HER2是一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），由于其基因擴增、蛋白過表達和（或）激活突變，它的異常激活會驅動細胞轉化和致瘤生長。HER2是所有的HER蛋白首選的二聚體伴侶，通過與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和HER3形成同源或異源二聚體，誘導并激活酪氨酸激酶胞內結構域發生自磷酸化，觸發下游與細胞增殖有關的信號轉導通路[如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinosital 3- kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）或促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）][12]。HER2在腫瘤細胞中的表達水平是正常細胞中的近100倍，其過表達被認為是乳腺癌的獨立預后因素，與不良的臨床結果和疾病進展密切相關[13]。因此，HER2一直是乳腺癌中ADCs開發的理想靶點。

2.1 恩美曲妥珠單抗

恩美曲妥珠單抗（ado-trastuzumab emtansine，又稱T-DM1）是2013年于美國首次被批準用于乳腺癌的抗HER2 ADC藥物。T-DM1用于HER2陽性轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的獲批基于Ⅲ期臨床試驗EMILIA（二線治療）和TH3RESA（三線治療及以上）的研究證據[14-15]：前者對比了T-DM1與拉帕替尼聯合卡培他濱在曲妥珠單抗為基礎的一線治療后的療效差異，后者在更后線治療的人群中比較T-DM1與醫生選擇的治療方案（treatment of physician,s choice，TPC）的差異；這2項研究結果均證實了患者PFS和OS得到顯著改善；然而，回顧性分析發現，T-DM1的治療效果與HER2的表達水平有關，且T-DM1針對HER2低表達乳腺癌的治療效果并不令人滿意。在TDM4374gⅡ期臨床研究中，HER2正常的乳腺癌患者與HER2陽性患者相比，中位PFS（2.8個月vs7.3個月）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（20.0%vs41.3%）均差異顯著[16]。在TDM4258g研究中，T-DM1治療HER2低表達乳腺癌患者的ORR為4.8%，中位PFS僅為2.6個月[17]。以下兩點原因限制了T-DM1在HER2低表達乳腺癌中的應用：1）T-DM1由不可裂解的硫醚連接子將曲妥珠單抗和微管抑制有效載荷DM1偶聯，這使得T-DM1缺乏旁觀者效應；2）T-DM1的DAR僅為3.5∶1，即相同劑量不同的ADCs，T-DM1達到腫瘤細胞的有效載荷較少，殺傷作用弱。

2.2 德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，又稱T-DXd、DS-8201）是繼T-DM1之后的第3代ADC藥物。T-DXd與T-DM1相比較，優點在于其具有可切割連接子、新型高效能的細胞毒載荷（DXd）、更高的DAR（8∶1）和較短的半衰期（其在動物體循環中的半衰期約為1.37 h[18]），有助于T-DXd發揮旁觀者效應，使其能夠對異質性腫瘤有效并向癌細胞遞送更多的有效載荷分子，且安全性可控。T-DXd在HER2低表達MBC中的治療獲益已通過多項早期臨床試驗的患者報告結果得到證實。一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02564900）初步證實了T-DXd對HER2低表達經多線治療（之前已接受的抗癌方案的中位數為7.5線）的MBC患者的抗腫瘤活性，ORR為44.4%，中位PFS為11.1個月[19]。2022年2月，美國臨床腫瘤協會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大會公布了Ⅲ期臨床DESTINYBreast04研究關鍵性結果[20]。該研究納入557例既往接受過一線或二線化療的HER2低表達MBC患者，其中HR陽性/HER2低表達MBC患者494例，與化療相比，T-DXd治療者中位PFS（10.1個月vs5.4個月）和中位OS（23.9個月vs17.5個月）均具有明顯優勢，T-DXd將HR陽性/HER2低表達MBC患者的疾病進展或死亡風險降低49%（風險比HR =0.51，P＜0.001），T-DXd最常見的治療相關的不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）是間質性肺炎（10.2%）。T-DXd也填補了HER2低表達乳腺癌腦轉移治療空白，在伴有腦轉移瘤（brain metastasis，BM）的MBC患者來源的異種移植模型中T-DXd顯示出強效的顱內控制效果，特別是對T-DM1耐藥的HER2陽性和低表達亞型，如在DESTINY-Breast04研究納入的35例基線時臨床穩定的腦轉移患者中，TPC組和T-DXd組的顱內客觀緩解率分別為0%和25.0%；臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）分別為18.2%和58.3%；T-DXd組中位中樞神經系統（central nervous system，CNS）-PFS為9.7個月，中位OS為16.7個月[21]。

此外，正在進行的DESTINY-Breast06研究進一步將T-DXd在HR陽性/HER2低表達患者中的應用前移至內分泌±靶向治療后的一線化療，并且拓展至HER2超低表達患者（0＜IHC＜1+）；DESTINY-Breast08研究擬評估T-DXd聯合治療在HR陽性或HR陰性、HER2低表達MBC患者中的藥代動力學，耐受性及療效。2022年8月T-DXd獲FDA批準用于治療HER2低表達MBC，成為全球首個針對HER2低表達的MBC的靶向治療藥物。

2.3 維迪西妥單抗

維迪西妥單抗（ditamab vedotin，又稱RC48）是中國原研的于2021年首個獲準上市的ADCs藥物，其通過可裂解的連接子將磺酰氨基甲酸乙酯（MMAE）與人源化的抗HER2單克隆抗體結合，DAR約為4∶1。RC48可通過有效的旁觀者效應對HER2低表達的細胞產生細胞毒性[22-23]。2021年ASCO大會公布了一項關于RC48針對局部或轉移性乳腺癌的Ⅰ期研究（C001和C003）的綜合分析結果，共納入接受RC48治療的118例患者，HER2陽性亞組（70例）和HER2低表達亞組（48例）在相同治療劑量（2.0 mg · kg-1）下顯示相對一致且良好的療效，ORR分別為42.9%和39.6%，中位PFS均為5.7個月，其中在IHC2+/FISH陰性的患者中ORR和中位PFS分別為42.9%和6.6個月，即使在HER2 IHC1+的患者中ORR和中位PFS仍可分別達30.8%和5.5個月[24]；最常見的TRAE（發生率≥30%）包括肝酶活性升高、感覺減退、白細胞和中性粒細胞計數減少。此外，針對HER2低表達乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗C012（NCT04400695）也在進行中。

2.4 曲妥珠單抗-多卡馬嗪

曲妥珠單抗-多卡馬嗪（trastuzumab duocarmazine，又稱SYD985）是一種由曲妥珠單抗、杜卡霉素和可切割連接子組成的新型ADC，其DAR較低（2.8∶1）。臨床前模型研究顯示，在僅含20%HER2陽性細胞的情況下，SYD985對共培養細胞的殺死率為65%；與T-DM1相比，SYD985強大的旁觀者效應在異種移植模型中得到驗證[25]。根據第1階段試驗的初步結果，2018年FDA授予SYD985在HER2陽性不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌中的加速批準資格。一項針對HER2晚期乳腺癌的Ⅰ期劑量遞增和擴大研究，32例HR陽性/HER2低表達和15例HR陰性/HER2低表達患者接受SYD985，ORR分別為28%和40%，中位PFS分別為4.1和4.9個月；最常見的副作用是疲勞、結膜炎和干眼癥，眼部TRAE的發生率和嚴重程度通常隨著暴露時間的延長而增加[26]。

2.5 A166

A166通過蛋白酶可裂解的纈氨酸-瓜氨酸連接子將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點偶聯至曲妥珠單抗上。2022年ASCO年會上公布的KL166-I-01-CTP（CTR20181301）Ⅰ期臨床研究結果，在納入的4例可評估療效的HER2低表達乳腺癌患者中，1例部分緩解（partial response，PR），2例疾病穩定（stable disease，SD），1例疾病進展（progressive disease，PD）[27]。目前有關A166的相關研究較少，雖然A166在HER2低表達乳腺癌患者可能會展現出一定的有效性，但尚需要更多的臨床數據支撐。

2.6 ARX788

ARX788通過不可切割的接頭偶聯毒素AS269（微管蛋白抑制劑）和人源性HER2單克隆抗體，提高了藥物的活性、安全性和穩定性，拓寬了藥物的治療窗口，平均DAR為1.9∶1[28]。ARX788的體內外活性普遍較強：在體外實驗中，用ARX788和T-DM1分別處理HER2低表達的乳腺癌細胞株時，ARX788效價均高于T-DM1（JIMT-1：154倍、MDA-MB-453：30倍、MDA-MB-175：9倍）；在應用JIMT-1制作的乳腺癌移植瘤模型中也獲得了相似的結果，與T-DM1相比，應用ARX788后腫瘤生長受到顯著抑制[29]。以上研究顯示了ARX788在HER2低表達乳腺癌患者群體中有效的治療潛力。目前一項針對HER2低表達晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗（ACE-Breast-07，NCT05018676）正在招募進行中，尚未見相關臨床數據的報道。

2.7 PF-06804103

PF-06804103是一種處于臨床開發早期階段的新型ADC。PF-06804103以HER2為靶點利用一個可切割的連接子和新型微管抑制劑Aur0101相偶聯，其DAR為4∶1。PF-06804103已被證實在各種HER2低至中度表達水平的腫瘤模型中具有優越的治療效果[30]。在Ⅰ期臨床試驗（NCT03284723）中，共有21例HR陽性/HER2低表達MBC患者（既往接受過至少1種系統治療）接受PF-06804103，3 mg · kg-1組（10例）和4 mg·kg-1組（11例）分別有4例（40%）和11例（100%）患者獲得疾病控制，常見的不良反應為脫發、疲勞、肌痛和周圍感覺神經病變[31]。

3 乳腺癌中以非驅動基因為靶點的抗體藥物偶聯物

3.1 以人表皮生長因子受體3為靶點的抗體藥物偶聯物

HER3是RTKs HER家族的另一成員，在乳腺癌中異常過表達（高達47%），約2%的乳腺癌會出現HER3的激活突變[32]。由于HER3缺乏功能完整的酪氨酸激酶結構域，其本身的致瘤能力較弱，在與其配體[神經調節蛋白 1（NRG1）或神經調節蛋白2（NRG2）]結合后，才能與其他HER家族成員（如EGFR和HER2）形成異源二聚體，強力誘導激活PI3K/AKT/mTOR通路，對乳腺癌細胞存活和增殖至關重要[33]。

此外，活化的雌激素受體（estrogen receptor，ER）與HER家族成員（HER2及HER3）可形成復合物，在多個信號傳導通路環節上相互交叉，從而介導ER的磷酸化和HER家族的轉錄活性。有研究發現，在ER陽性/HER2低表達的人乳腺癌小鼠異種移植模型中，抗HER2單克隆抗體（帕妥珠單抗）、抗HER3單克隆抗體（lumretuzumab）和競爭性雌激素受體調節劑（氟維司群）的三聯療法可誘導腫瘤在體內持久消退及長期的抗腫瘤效應[34]。一項Ⅰb期臨床研究（NCT01918254）評估了lumretuzumab、帕妥珠單抗和紫杉醇在HER3陽性、HER2低表達MBC中的臨床活性和安全性，但這種組合具有較高的腹瀉發生率和狹窄的治療窗口，因此已被終止[35]。

U3-1402（patritumab deruxtecan，又稱HER3-DXd）是一種以HER3為靶點的ADC，由針對HER3胞外區的全人單抗patritumab通過可切割四肽連接子與DXd偶聯而成，DAR為7.8∶1[36]。2022年ASCO大會公布的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究U31402-A-J101（NCT02980341）初步結果顯示，HER3-DXd在經多線治療的晚期乳腺癌各亞型中均顯示出持久的抗腫瘤活性，包括HR陽性/HER2陰性（HER3高或低表達，ORR為30%，中位PFS為7.4個月）和TNBC（均為HER3高表達，ORR為23%，中位PFS為5.5個月）[37]。在U3-1402不同劑量（4.8 或6.4 mg · kg-1）組觀察到類似的安全性：64.6%的低劑量組患者經歷了3級或以上的TRAE，主要是骨髓抑制和胃腸道毒性；約7%的患者出現治療相關的間質性肺病，大多數為1級和2級[37]。在一項機會窗研究（SOLTI-1805 TOT-HER3）中，單劑量U3-1402（6.4 mg · kg-1）用于治療初治HR陽性/HER2陰性的早期乳腺癌時ORR為45%。此外，U3-1402可誘導免疫相關基因[如程序性細胞死亡1（PD-1）、CD8a和CD19]的表達，并抑制增殖相關基因[38]。

3.2 以滋養層細胞表面抗原2為靶點的抗體藥物偶聯物

Trop-2是一種膜表面糖蛋白，作為調節因子，Trop-2主要參與非錨定依賴性細胞生長和腫瘤的干細胞樣特征轉化，在TNBC和HR陽性/HER2陰性乳腺癌亞群中過表達。Trop-2參與腫瘤進展，但并非顯性致癌基因[39]。

戈沙妥珠單抗（SG，又稱IMMU-132）是FDA于2020年批準的首款以Trop-2為靶點的ADC，可選擇性遞送伊立替康的活性代謝物SN-38，DAR為7.6∶1[40]。SG的可裂解連接子CL2A不依賴于特異性酶促裂解，在血液中可保持穩定；到達病灶后，SG在腫瘤細胞溶酶體作用下釋放細胞毒藥物，通過再透膜方式殺傷臨近腫瘤細胞；SG與Trop-2受體結合后在酸性的腫瘤微環境中水解釋放SN-38，通過雙釋放機制產生旁觀者效應。IMMU-132-01研究的Ⅰ/Ⅱ期籃式試驗首次驗證了SG在經多線治療的晚期TNBC患者中的陽性結果，共有108名轉移性TNBC患者參與此項研究，1/3的患者達到了腫瘤緩解（3例完全緩解，33例部分緩解），CBR為45.4%，中位PFS為5.5個月，中位OS為12個月[41]。關鍵性的Ⅲ期臨床試驗ASCENT也顯示SG在接受過二線以上系統化療的TNBC患者中的積極結果，SG與TPC相比，可顯著改善患者的ORR（35%vs5%），使得中位PFS延長到傳統化療的3倍以上（5.6個月vs1.7個月）、中位OS也延長到2倍以上（12.1個月vs6.7個月）[42]，疾病進展和死亡風險分別降低61%和52%。通過回顧性評估和分析局部HER2 IHC狀態，在123例HER2低表達MBC人群中，SG組的中位PFS（6.2個月vs2.9個月）和中位OS（14.0個月vs8.7個月）均優于TPC組[43]?；谏鲜鲅芯拷Y果，2021年4月，SG獲得了FDA對既往至少接受2種治療方案并發生轉移的TNBC的完全批準[44]。隨后，中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）也于2022年批準SG用于轉移性TNBC二線及以上治療。

Ⅲ期臨床研究TROPiCS-02進一步探索SG在既往接受過至少二線、但不超過四線化療且CDK4/6抑制劑經治的內分泌耐藥的HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中的療效和安全性。在HER2低表達亞組中，與化療組相比，SG組中位PFS延長1.6個月（5.8個月vs4.2個月），中位OS提高3.9個月（15.4個月vs11.5個月）[45]。在Trop-2高表達（H評分≥100）和Trop-2低表達（H評分＜100）亞組之間，SG相比于TPC均有PFS和OS的生存結局獲益，即Trop-2表達水平尚不能明確地預測SG的臨床療效。

4 抗體藥物偶聯物在乳腺癌中臨床應用

ADCs的療效和不良反應取決于多種因素，包括抗原靶標親和力、細胞毒性有效載荷的效價和數量以及連接子的選擇和偶聯技術。然而，設計一個理想的ADC尚無明確的關鍵決定因素。以HER2為靶點的ADCs的開發在乳腺癌領域中開始時間更早，研發管線更多，但目前與生物標志物無關的抗原如Trop-2和HER3也成為ADCs研究的重要新靶點。ADCs在HER2低表達乳腺癌患者中相關臨床研究較常見（見表1）。

表1 抗體藥物偶聯物在HER2低表達晚期乳腺癌中研究情況Table 1 Progress of clinical research on ADCs in HER2-low metastatic breast cancer

目前，隨著T-DXd獲批用于HER2低表達MBC，以及SG獲批用于HR陽性/HER2陰性和轉移性TNBC，ADCs正在逐步擴大適應證患者群，顯示了HER2低表達乳腺癌領域的重大進展，可能預示ADCs進入一個不依賴于傳統生物標志物的新時代。隨著越來越多的ADCs被開發和引入，考慮到基于抗體靶標與載荷的潛在交叉耐藥性，ADCs的最佳用藥順序仍不確定，序貫使用不同的ADCs是否可以觀察到類似水平的活性？不同靶點的ADCs能否做好排兵布陣，取得更好的療效？2023年ASCO會議上一項來自美國哈佛醫學院的單中心回顧性小樣本研究納入接受過2種ADCs（ADC1、ADC2）治療的晚期乳腺癌患者，排除了HER2陽性患者，旨在評估在HR陽性/HER2陰性和轉移性TNBC患者中接受一種ADC治療后再次使用另一種ADC的有效性及安全性，結果顯示，在抗體靶標改變時，交叉耐藥率較低，且相比SG序貫T-DXd模式，T-DXd序貫SG模式的PFS整體獲益更佳[46]。目前，關于T-DXd和SG在HR陽性/HER2低表達或陰性轉移性乳腺癌治療中的最佳選擇策略尚缺乏實證研究。首先，對于晚期HR陰性/HER2低表達或TNBC患者，DESTINY-Breast04和ASCENT試驗在具體臨床實踐中的實施值得進一步討論。DESTINYBreast04試驗僅包括63例HR陰性/HER2低表達患者，且既往僅接受過一線或二線化療，而ASCENT試驗中包括了235例HR陰性/HER2低表達和TNBC患者，且相較于DESTINY-Breast04中的入組患者接受了更多的預處理，既往中位治療線數為四線。根據現有的證據，2023 ESMO低表達乳腺癌專家共識建議，在轉移性HR陰性/HER2低表達和TNBC患者治療中，在T-DXd之前給予SG更加有效，因此，SG應優先作為首選治療方案。其次，考慮到HER2和ER信號傳導通路的相互干擾，在HR陽性/HER2低表達或陰性MBC中的ADCs的應用似乎更為復雜。2023ESMO低表達乳腺癌專家共識建議，對于內分泌難治或有內臟危象的特定患者群體，在T-DXd和SG均可選的情況下，應優先考慮T-DXd?？傊?，以驅動基因和以非驅動基因為靶點的這2類ADCs相互補充，交叉驗證。未來還需要進一步的研究來驗證這些發現并識別臨床耐藥機制，以指導基于ADCs的治療方案的最佳排序。

與大多數細胞毒性藥物一樣，由于耐藥的出現，ADCs作為單一療法的客觀反應持續時間或臨床獲益是有限的。對于不同的細胞毒性藥物，兩者之間作用機制不同，可避免交叉耐藥。ADCs與不同抗腫瘤機制的藥物聯用可以起到協同增效的作用[47]。與ADCs組合最有吸引力的“合作伙伴”是那些對腫瘤細胞或其微環境提供相加或協同作用而沒有不可接受的重疊毒性的藥物。其中，以免疫檢查點抑制劑、酪氨酸激酶誘導劑及抗血管生成藥物為代表[48]，其組合治療模式正在臨床前模型和臨床試驗中積極探索，有利于整合和優化現有臨床治療選擇，可能成為ADCs未來的發展方向。

5 結語與展望

HER2低表達定義的出現打破了傳統的HER2非陽性即陰性的分類，HER2低表達乳腺癌已成為獨立的治療亞型。乳腺癌領域是ADCs藥物研發的主戰場，目前的循證證據尚不能確定HER2靶向ADCs和Trop-2、HER3靶向ADCs的最佳應用順序，在臨床實踐中，需根據入組患者特征、ADCs的毒副反應和患者的耐受情況等因素，進行個體化治療選擇。然而，ADCs領域也存在亟待解決的問題，如部分ADCs的不良反應較化療藥物嚴重，探索ADCs預后預測的有效生物標志物，尋找乳腺癌患者中潛在的ADCs治療獲益者等，也均是未來臨床應用中的重要研究方向。