晚期激素受體陽性乳腺癌內分泌耐藥與靶向治療藥物研究進展

李澤穎，楊凡，黃香，殷詠梅

（南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

2020年，世界衛生組織發布乳腺癌發病率超過肺癌，成為全球第一大癌癥。近年來，雖然癌癥整體死亡率有所下降，但2023年美國仍預計有1 958 310例新發癌癥病例和609 820例癌癥死亡病例[1]。我國每年乳腺癌的發病例數位居全國高發惡性腫瘤第5位，且位居女性惡性腫瘤發病率的首位，對社會與家庭造成了極大的經濟負擔。

乳腺癌根據雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是否突變以及細胞分子狀態可以分為不同的亞型，分別是Luminal A（HER2陰性、ER陽性、PR陽性且高表達、Ki-67低表達）、Luminal B（HER2陰性、ER陽性、PR低表達或陰性、Ki-67高表達）、HER2陽性/激素受體（hormone receptor，HR）陰性（HER2陽性、ER陰性、PR陰性、Ki-67任何狀態）、HER2陽性/HR陽性（HER2陽性、ER陽性、PR任何狀態、Ki-67任何狀態）以及三陰性（ER、PR以及HER2均為陰性）。其中，HR陽性的患者基數最大，約占所有乳腺癌患者的70%。ER和PR是參與乳腺癌生長途徑最重要的兩類HR，ERα是一種類固醇激素受體和轉錄因子，可以通過上調類固醇孕激素受體PR，從而與雌激素結合，調節乳腺癌細胞的發生發展[2]。自20世紀70年代以來，ER拮抗劑他莫昔芬（tamoxifen，TAM）一直是乳腺癌內分泌治療的標準藥物。TAM可用于治療早期、局部晚期和轉移性ER陽性乳腺癌，大大降低了絕經前乳腺癌患者復發的風險。由于芳香化酶可催化體內雄激素轉變為雌激素，隨后，以來曲唑、阿那曲唑和依西美坦為代表的一系列芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）開始應用于內分泌治療，它們通過降低雌激素水平，抑制乳腺癌的發展，目前主要用于治療絕經后的乳腺癌患者。選擇性降解ER藥物氟維司群與HR結合的親和力極高，與TAM相比高出約100倍，2002年美國食品和藥品管理局（food and drug administration，FDA）批準了氟維司群治療HR陽性轉移性乳腺癌，開啟了內分泌治療的新篇章[3]。此外，還可以通過手術去勢或使用卵巢功能抑制劑如戈舍瑞林來降低體內雌激素水平[4]。

雖然內分泌治療可以使大多數晚期HR陽性乳腺癌患者獲益，但有20%的患者可能會出現原發耐藥，另有30% ～ 40%患者可能因為繼發耐藥而病情進展[5]。隨著分子生物學和腫瘤生態學研究的不斷進步，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）抑制劑的問世改變了內分泌治療格局，大量的生物標志物和治療靶點逐漸被挖掘，乳腺癌的精準治療與分層治療逐步深入研究。內分泌治療聯合分子靶向逐漸成為晚期HR陽性乳腺癌患者的首選方案。本文探討了晚期HR陽性乳腺癌內分泌治療的耐藥機制及近年來內分泌分子靶向藥物的臨床研究進展，對于HR陽性乳腺癌的未來治療策略提出了新的展望。

1 激素受體陽性乳腺癌內分泌治療的耐藥機制

1.1 雌激素受體與芳香化酶編碼基因突變

雌激素受體α基因1（estrogen receptor α1，ESR1）可編碼轉移性乳腺癌患者ERα表達。早在1997年就已發現乳腺癌患者存在ESR1點突變，包括S47T、K531E、Y537N等[6]。近年來，研究人員發現，ESR1配體結合域（ligand binding domain，LBD）的獲得性突變是ER陽性轉移性乳腺癌耐藥的常見驅動因素[7]。在長期使用TAM或AI治療后，約20%的患者出現LBD結構的突變[8]。最常見的2個突變氨基酸分別是Y537和D538，它們均位于LBD中H12螺旋的C端。H12是激活功能2結構域（activation function 2 domain，AF2）的關鍵成分，決定受體的激動或拮抗狀態。Y537S突變和較小程度的D538G突變可使H12穩定在激動構象中，減輕其對TAM的親和力，從而促進對拮抗劑的抗性[9]。此外，ESR1突變型乳腺癌細胞可表現為增殖樣和干細胞性表型，其有絲分裂信號增強，有更強的上皮-間質轉化和轉移傾向[10]。Gelsomino等[11]研究發現，過表達ESR1突變的細胞系可通過ER/缺口受體4（neurogenic locus notch homolog 4，NOTCH4）相互作用，在CD44+/CD24-細胞中富集，表明ESR1突變的乳腺癌細胞干性增強。目前，選擇性雌激素受體共價拮抗劑（selective estrogen receptor covalent antagonist，SERCA）代表化合物H3B-5942處于Ⅱ期臨床試驗階段，其共價結合位點是半胱氨酸530（C530），該位點在與H3B-5942結合后，無論是否存在Y537S或D538G ESR1突變，均表現為拮抗劑構象；因此，H3B-5942具有優于TAM和氟維司群的抗腫瘤活性，以及優于氟維司群的最大降解能力[12]。此外，有研究表明，ESR1的染色體易位促進了嵌合轉錄因子的形成，從而驅動了內分泌治療抵抗[13]。研究人員在復發性乳腺癌細胞中還發現了ESR1基因擴增，接受輔助AI治療的HR陽性乳腺癌患者中，ESR1擴增可以被特異性選擇，從而誘導ESR1相關通路再激活，促進了HR陽性乳腺癌的耐藥和復發[14]。在一項納入394例絕經后接受輔助內分泌治療患者的臨床研究中，有187例存在ESR1基因擴增，提示ESR1擴增可作為絕經后HR陽性早期乳腺癌長期臨床結局的獨立預測因子[15]。

芳香化酶編碼基因CYP19A1可催化睪丸酮、雄烯二酮轉化為雌酮和雌二醇。有研究發現，21.5%經AI治療的復發性乳腺癌患者出現了CYP19A1基因擴增[16]。AI治療下的乳腺癌細胞緩慢進化，CYP19A1擴增驅動了內源性表觀遺傳膽固醇生物合成或腫瘤微環境的循環，導致了芳香化酶活性增強，促進了雌激素獨立轉錄，但CYP19A1擴增的乳腺癌對氟維司群和依西美坦等藥物仍然敏感，靶向CYP19A1的雌激素受體下調劑（selective estrogen receptor down-regulator，SERD）可能是未來乳腺癌新藥的研發方向[16]。

1.2 分子通路異?；罨?/h3>

1.2.1 PI3K/AKT/mTOR信號通路活化的磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）可催化4，5-二磷酸化磷脂酰肌醇（phosphatidyl-inositol 4，5-bisphosphate，PIP2）磷酸化生成3，4，5-三磷酸化磷脂酰肌醇（phosphatidyl-inositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3），PIP3通過招募絲氨酸/蘇氨酸激酶（serinethreonine kinase，AKT）并引起其構象改變，從而進一步激活下游靶基因，參與調控細胞的增殖和分化。10號染色體上缺失的磷酸化和張力蛋白（phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）是參與PIP3去磷酸化的主要負調控因子。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）包括mTOR1和mTOR2，后者可磷酸化AKT，加強其磷酸化激酶的活性，前者則在AKT的下游影響細胞生長和蛋白合成[17]。PI3K/AKT/mTOR通路在細胞代謝、生長、增殖、凋亡和血管生成等細胞活動中發揮重要作用。研究發現，約有30% ～ 40%的HR陽性乳腺癌存在PI3KCA基因突變，加入PI3K抑制劑可明顯改善HR陽性患者的預后；此外，ATK和PTEN突變也與內分泌治療的耐藥性相關[18]。最新研究發現，PTEN的缺失激活了PI3Kβ的表達，一方面可以通過作用于AKT激酶促進腫瘤細胞的生長，另一方面則激活了信號轉導與轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）介導的免疫抑制；當PI3Kβ或STAT3表達下調時，可以促進抗原呈遞和免疫細胞的募集，PI3Kβ抑制劑與抗程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）免疫治療聯合可能增強抗腫瘤活性[19]。

1.2.2 酪氨酸激酶信號通路酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是一類在細胞膜上表達的受體，可以啟動有絲分裂信號級聯。配體-受體結合后誘導同源或異源二聚化和自磷酸化，通過促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、PI3K/AKT和JAK/STAT通路激活下游信號轉導。成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptors，FGFRs）家族包含4個跨膜受體（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）和一個膜相關受體（FGFR5）。配體與膜受體的結合促進受體二聚化和C端酪氨酸的磷酸化，從而作用于成纖維細胞生長因子受體底物α。有研究表明，FGFR1和FGFR2還可以定位于乳腺癌細胞核，調節基因轉錄，FGFRs的表達上調，基因的擴增、突變和融合均可誘導乳腺癌的內分泌治療抗性，靶向FGFR的酪氨酸激酶抑制劑在FGFR融合和突變的實體腫瘤中具有臨床療效；20% ～ 30%的ER陽性乳腺癌患者中HER2表達擴增，ER陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌細胞可以在內分泌治療中獲得HER2突變，HER2通過與ER、PR相關分子通路發生信號串擾，從而使其對內分泌治療產生耐藥性[20]。Ⅲ期臨床試驗探索了拉帕替尼聯合內分泌治療作為ER陽性乳腺癌晚期一線治療方案的可行性，雖然總體上沒有改善HER2陰性患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），但仍有一部分HER2陰性患者對拉帕替尼聯合內分泌治療有反應[21-22]。

1.2.3 MAPK信號通路MAPK分子通路中有1型神經纖維瘤病基因（neurofibromatosis type 1，NF1）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral，KRAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體b1（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）等。有研究對485例ER陽性的浸潤性導管癌患者組織進行了分析，結果發現在轉移性浸潤性導管癌中NF1突變特異性富集，且NF1突變主要見于獲得性耐藥，通常表現為雜合性缺失，且檢測出的循環腫瘤DNA為多克隆，ER陽性乳腺癌體外模型驗證了在TAM存在下，NF1表達下調的乳腺癌細胞更具有生長優勢[23]。Razavi等[24]分析了1 501例HR陽性乳腺腫瘤基因組測序和相應的臨床信息，發現了MAPK通路相關基因如KRAS和叉頭框架蛋白A1（forkhead-box protein A1，FOXA1）的表達富集，且與ESR1中的熱點突變互斥，MAPK通路中信號分子表達改變的患者對激素治療反應比較差，這表明MAPK信號通路改變的患者對ER表達水平的依賴性減弱。

1.2.4 細胞周期異常激活正常的細胞周期受到調節因子的嚴格調控，有絲分裂信號觸發后，細胞周期蛋白可以結合并激活細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）。然而在腫瘤細胞中，有絲分裂信號過多或抑制細胞分裂的檢查點失活導致了細胞的無序增殖[25]。雌激素可以通過上調細胞周期調節蛋白（包括Cyclin D1和Cyclin E）的轉錄或通過激活Cyclin依賴性激酶（CDK2和CDK4），導致下游視網膜母細胞瘤基因（retinoblastoma gene，RB1）的過度磷酸化，誘導細胞周期從G1期進入S期。內分泌治療可減少雌激素依賴性CDKCyclin絡合，并在G0、G1期阻斷細胞周期進程[26]。在G1期到S期的轉變中，雌激素作用的關鍵效應物有Cyclin D1，內分泌耐藥腫瘤細胞可表現為細胞周期調節因子的改變，如Cyclin E、Cyclin D活化，以規避內分泌治療對G1期向S期轉換的抑制作用。此外，Cyclin D1基因的過表達和擴增可導致CDK4/6活性頻繁失調，賦予HR陽性乳腺癌不依賴ER的增殖能力，從而削弱AI療效[27]（見圖1）。

1.3 表觀遺傳機制

ERα依賴與共調節蛋白的相互作用來調節自身活性，突出的表觀遺傳ERα共激活因子包括P160家族、P300/CBP等，其中，P160家族中的類固醇受體共激活因子（steroid receptor coactivator，SRC）可與ERα結合，并作為ERα招募其他靶向修飾增強子與啟動子相關激活酶和染色質重塑復合物的媒介。ERα調節蛋白中的共抑制因子有核受體協同抑制因子（nuclear receptor corepressor，NCoR）、配體依賴性協同抑制因子（ligand-dependent corepressor，LCoR）等，這些因子可以下調E2抑制基因的表達水平；其他共調節蛋白還包括FOXA1。研究發現，乳腺浸潤性小葉癌中存在特有的FOXA1增強子結合位點，FOXA1以前饋機制調節自身表達水平，FOXA1-ER軸可以誘導TAM耐藥基因的轉錄，靶向FOXA1增強子區域可阻斷該轉錄程序，從而抑制浸潤性小葉癌細胞的增殖水平[28]。此外，還有組蛋白和DNA修飾劑也有類似功能，如乙酰轉移酶、去乙?；?、甲基轉移酶和去甲基化酶[29-30]。ERα中存在決定轉錄和表觀遺傳活性的功能域，這些結構域是響應E2刺激的核心。雌激素信號被觸發后，在LBD界面上ER單體改變構象并發生二聚化，隨后ER被鉸鏈引導至細胞核形成雌激素反應元件，最終誘導出雌激素反應[29]。表觀調節因子通過調節ER啟動子內CpG島的甲基化水平，組蛋白去乙?；傅幕钚?，染色質重塑、翻譯后組蛋白修飾以及非編碼RNA來影響腫瘤細胞的內分泌抗性。NF1缺失可能導致Ras-Raf通路的激活[31]。在一項210例乳腺癌樣本測序中發現，與原發疾病相比，約8.1%的患者存在NF1靶向突變，NF1缺失促進ER非依賴性Cyclin D1的表達，體外使用CDK4/6抑制劑進行靶向治療可抑制腫瘤進展[32]。染色質重塑也可以影響乳腺癌內分泌治療的效果，染色質重塑復合物中的核心亞基富含AT互作結構域1A蛋白（AT rich interaction domain 1A，ARID1A）的缺失，會降低染色質的開放性，導致ER、FOXA1等先鋒因子與靶染色質區域結合能力下降，ER轉錄活性的下降，ER陽性腫瘤細胞更易從管腔樣表型轉變為基底樣表型，從而導致氟維司群耐藥[33]。此外，非編碼RNA尤其是微小RNA（microRNA，miRNA）在調控內分泌治療耐藥中也具有特殊作用，ERα陽性細胞系在使用氟維司群后miR-221/222的表達上調，導致E2耗竭減弱，腫瘤細胞獲得了不依賴激素的生長途徑以及對氟維司群的抗性[34]。miR-221/222還可通過激活MAPK和腫瘤抑制蛋白53（tumour protein 53，TP53）等信號通路影響腫瘤細胞對氟維司群治療的敏感度[35]。

因此，表觀遺傳調節因子與內分泌治療抵抗密切相關，其通過影響ER轉錄，改變ER調節因子信號網絡與其他分子通路的串擾，誘導譜系分化等途徑，促進了腫瘤耐藥性的發生與進展。表觀遺傳藥物作為一種強大的分子調節工具，在激活腫瘤抑制基因的同時促進ER的表達，從而阻止耐藥細胞的選擇和腫瘤干細胞的存活[36]。

1.4 腫瘤微環境與內分泌治療耐藥

腫瘤微環境是腫瘤產生和存活的內環境，是腫瘤與周圍細胞及非細胞成分相互聯系、相互影響的信號網絡，與腫瘤的發生、轉移，抗腫瘤的療效與耐藥性等生物學行為密切相關。近年來，越來越多的研究揭示了腫瘤免疫微環境與代謝微環境影響HR陽性乳腺癌細胞內分泌治療效果，可導致內分泌治療耐藥。

腫瘤免疫微環境包括惡性腫瘤細胞、腫瘤相關中性粒細胞、腫瘤相關成纖維細胞、脂肪細胞和血管內皮細胞等，位于腫瘤邊緣、腫瘤鄰近的淋巴器官（又稱三級淋巴結構）中免疫細胞的浸潤水平與疾病預后密切相關[37]。研究發現，在ESR1突變腫瘤中，染色質重編程導致基底細胞角蛋白（basal cytokeratins，BCK）基因表達上調，使得ESR1突變ER陽性腫瘤細胞獲得基底樣特征，腫瘤可塑性增強，BCK高表達的ER陽性原發性乳腺腫瘤表現出更豐富的免疫途徑，免疫激活分子信號表達增強[38]。此外，腫瘤相關巨噬細胞可通過分泌趨化因子2（chemokine，CCL2）來調節PI3K/AKT/mTOR信號軸，導致HR陽性乳腺癌細胞對他莫昔芬耐藥[39]。

乳腺癌細胞通常比正常細胞攝取葡萄糖、氨基酸及脂肪酸的水平更高。大多數癌細胞依賴于有氧糖酵解和谷氨酰胺分解代謝以維持其侵略性表型。在癌細胞中，有氧糖酵解產生丙酮酸，而后大部分丙酮酸會轉化為乳酸。通過多條代謝通路HR陽性乳腺癌對于他莫昔芬治療產生內分泌抗性：如支鏈氨基酸可通過提高檸檬酸合成酶活性和減少線粒體活性氧，激活mTOR通路；硬脂酸、二十二碳四烯酸等可通過游離脂肪酸受體4（free fatty acid receptor 4，FFAR4）信號，從而激活AKT通路；乳酸通過乳酸脫氫酶A為癌細胞增殖提供能量，自噬活動增強[40]。此外，肥胖可促使乳腺癌細胞增殖加倍，干擾他莫昔芬和氟維司汀的抗增殖作用，脂肪代謝相關因子可能通過PI3K/AKT/mTOR和MAPK信號通路增強非基因組性ERα串擾，誘導內分泌治療耐藥[41]。

2 激素受體陽性乳腺癌靶向治療藥物

2.1 細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑

CDK4/6抑制劑如哌柏西利、瑞波西利或阿貝西利，可以通過抑制其下游的信號傳導來阻斷細胞周期。在HR陽性/HER2陰性乳腺癌治療國內外指南中，均推薦對于管腔型乳腺癌患者內分泌治療進展后，首選CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療。

基于PALOMA-1臨床研究結果，FDA于2015年2月批準哌柏西利上市[42]。隨后在CDK4/6抑制劑聯合芳香化酶抑制劑Ⅲ期臨床試驗中，哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利均表現出改善PFS的臨床療效，奠定了AI聯合CDK4/6的一線治療地位。一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床PALOMA-2研究結果顯示，與來曲唑單藥治療相比，哌柏西利+來曲唑組PFS[24.8個月vs14.5個月；風險比（hazard ratio，HR）= 0.56；P＜0.001]和客觀緩解率（ORR，55.3%vs44.4%）均有改善[43-44]。Ⅲ期臨床研究MONALEESA-2對瑞波西利+來曲唑一線療法的評估結果顯示，瑞波西利+來曲唑組較安慰劑組中位PFS（25.3個月vs16.0個月；HR = 0.57；P＜0.001）有所改善[45]。MONARCH 3臨床研究顯示，阿貝西利+AI可顯著延長既往未接受系統治療的晚期乳腺癌患者的PFS（28.2個月vs14.8個月；HR = 0.54；P＜0.001）和ORR（61%vs46%）[46-47]。

CDK4/6抑制劑聯合氟維司群的Ⅲ期臨床試驗也取得了進展。PALOMA-3研究報告了在氟維司群基礎上聯合哌柏西利后PFS得到顯著改善（9.5個月vs4.6個月；P＜0.01），總生存期（overall survival，OS）從28.0個月增至34.9個月，但無統計學意義（HR = 0.81；P= 0.09）[48-49]。MONARCH-2試驗中，對比氟維司群聯合或不聯合阿貝西利治療內分泌進展后的HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌，結果發現，氟維司群聯合阿貝西利可顯著改善中位PFS（16.4個月vs9.3個月；HR = 0.54；P＜0.000 1）和中位OS（46.7個月vs37.3個月；HR = 0.76；P= 0.014）[50-51]。MONALEESA-3臨床研究也報告了積極的結果，即加入瑞波西利聯合氟維司群的一線或二線治療可提高中位PFS（20.6個月vs12.8個月；HR = 0.59；P＜0.001）[52-53]。

MONALEESA-7試驗納入均為絕經前/圍絕經期乳腺癌患者，也是唯一納入使用卵巢功能抑制劑患者的臨床研究，其結果證實了瑞波西利在與非甾體類芳香化酶抑制劑/他莫昔芬+戈舍瑞林聯用可使患者獲益，與單獨內分泌治療相比，瑞波西利+內分泌治療的中位PFS（23.8個月vs13.0個月；HR =0.55；P＜0.001）和OS（58.7個月vs48.0個月；HR = 0.76）均得到改善[54-57]（見表1）。

表1 CDK4/6抑制劑臨床研究情況Table 1 Progress of clinical research on CDK4/6 inhibitors

2.2 PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑

針對PAM信號通路中的突變基因，已有數種藥物進入了臨床研究，例如PI3K抑制劑alpelisib、inavolisib和AKT抑制劑ipatasertib、capivasertib。盡管這些藥物研究對于內分泌耐藥后乳腺癌展現出了一定的治療效果，但alpelisib僅適合PIK3CA突變患者，且未在國內獲批，capivasertib也還未在國內外獲批適應證。

目前，mTOR抑制劑在國內有更廣泛的應用基礎，最典型的是依維莫司。BOLERO-2、PrE 0102等臨床研究證實，以依維莫司為基礎的二線聯合方案具有臨床療效[58]。國際多中心Ⅲ期臨床研究BOLERO-2共納入724例患者，其研究為內分泌治療耐藥乳腺癌患者打開了新的治療窗口，結果顯示依維莫司聯合依西美坦在治療絕經后HR陽性/HER2陰性晚期、AI后復發或進展的乳腺癌患者中可延長中位PFS（7.8個月vs3.2個月；HR =0.45）[59-60]。BOLERO-5研究納入了159例中國患者，與BOLERO-2研究結果類似，依維莫司聯合依西美坦組較單用依西美坦組延長了中位PFS（7.4個月vs2.0個月；HR = 0.52），該研究為絕經后ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者提供了新治療選擇[61]?；贑DK4/6抑制劑在二線治療中的強勢地位，TRINITI-1研究探索了依維莫司、瑞波西利、依西美坦三藥聯合在CDK4/6抑制劑治療后進展的HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中的療效，研究結果顯示，三藥聯合方案在24周結束時的臨床獲益率為41.1%，總體人群中位PFS達到5.7個月[62]。

對于絕經前HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌，MIRACLE研究納入了199例國內多中心的乳腺癌患者，結果顯示，依維莫司聯合來曲唑組對比來曲唑組的ORR分別為50.0%和39.3%，中位PFS分別為19.4個月和12.9個月[63]（見表2）。

2.3 組蛋白去乙?；敢种苿?/h3>

表觀遺傳可導致癌細胞耐藥，組蛋白乙?；腿ヒ阴；磉_失衡可能引起乳腺癌的轉移。研究表明，組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑可誘導組蛋白賴氨酸殘基乙?；?，導致腫瘤抑制基因位點的染色質重塑，從而抑制腫瘤發展[64]。

西達本胺是針對HDAC第I類、HDAC第Ⅱb類不同亞型的選擇性抑制劑。在國內多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期ACE臨床研究中，患者隨機分為西達本胺聯合依西美坦組或安慰劑聯合依西美坦組，研究結果表明，使用西達本胺對比安慰劑的中位PFS分別為7.4個月和3.8個月（HR =0.75），ORR分別為18.4%和9.1%，臨床獲益率分別為46.7%和35.5%[65]?；诖?，2019年該藥在國內獲批用于治療HR陽性/HER2陰性、絕經后內分泌治療復發或進展的晚期乳腺癌。

恩替諾特是HDAC1和HDAC3選擇性抑制劑，在美國開展E2112的Ⅲ期臨床研究中，共招募HR陽性/HER2陰性且經AI治療失敗后轉移性乳腺癌患者608例，將患者隨機分為依西美坦聯合恩替諾特組或安慰劑治療組，中位PFS分別為3.3個月和3.1個月（HR = 0.87；P= 0.30），中位OS分別為23.4個月和21.7個月（HR = 0.99；P= 0.94），表明了依西美坦聯合恩替諾特不能改善AI耐藥后患者的預后[66]。在隨后的EOC103臨床研究中，恩替諾特聯合依西美坦組對比安慰劑聯合依西美坦組的中位PFS分別為6.3個月和3.7個月，差異有統計學意義[67]。上述2項研究的結果不一致，可能與人群基線差異、HDAC亞型表達量、恩替諾特的暴露量和療效隨訪間隔時間等因素有關[66]。由于恩替諾特Ⅲ期臨床研究的證據不足，目前尚未被指南納入作為內分泌耐藥后的治療策略（見表3）。

3 激素受體陽性乳腺癌新型靶向藥物

3.1 抗體藥物偶聯物

抗體藥物偶聯物（antibody drug conjugation，ADC）是近年研發出的新型抗腫瘤藥物，由連接子將單克隆抗體與載藥拼接起來。ADC上的單克隆抗體可以與腫瘤表面特異性靶抗原結合，以受體介導的內吞作用進入腫瘤細胞胞內，形成早期內體，快速釋放載藥；也可以成熟為晚期內體與溶酶體融合再釋放載藥，通過抑制微觀聚合或DNA組裝，最終導致腫瘤細胞死亡[68]。在乳腺癌領域，ADC藥物取得了令人矚目的臨床研究進展，常見的研究靶點包括滋養層細胞表面抗原2（hrophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）、HER2、HER3、脊髓灰質炎病毒受體4、受體酪氨酸激酶樣孤兒素受體2等。針對晚期HR陽性/HER2陰性的乳腺癌患者，目前研究最為深入的靶點是HER2和Trop-2。

恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）和德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是靶向HER2的ADC藥物，其抗體部分為曲妥珠單抗，藥物抗體比分別是3.5和8。在Ⅲ期臨床DESTINY-Breast04研究中，共納入了557例既往接受過內分泌和一線/二線化療的HR陽性或HR陰性、HER2低表達的轉移性乳腺癌患者，在HR陽性患者中T-DXd組對比醫生選擇治療組（treatment of physician,s choice，TPC），TPC組中的化療方案包括艾力布林、卡培他濱、白蛋白-紫杉醇、吉西他濱和紫杉醇，結果顯示，T-DXd組和TPC組的中位OS分別為23.9個月和17.5個月（HR = 0.64），中位PFS分別為10.1個月和5.4個月（HR = 0.51），T-DXd組的療效較好且總體安全性可控[69]。

戈沙妥珠單抗（SG）、Dato-DXd和SKB264均是靶向Trop-2的ADC藥物，Ⅲ期TROPiCS-02研究納入了543例HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌患者，SG與TPC相比顯著改善了中位PFS（5.5vs4.0個月；HR = 0.66；P= 0.000 3），在中位OS上也顯示出優勢（14.4 個月vs11.2個月；HR = 0.79；P=0.02）[70-71]。Ⅲ期TROPION-Breast01研究結果顯示，Dato-DXd組與化療組相比提升了既往經治HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌患者的PFS（6.9個月vs4.9個月；P＜0.000 1）[72]。SKB264的Ⅱ期研究結果也表現出較好的抗腫瘤效果，中位隨訪時間為8.2個月，ORR為36.8%，中位PFS為11.1個月[73]。

綜上所述，以T-DXd為代表的系列ADC類藥物為CDK4/6抑制劑經治進展后的晚期乳腺癌患者帶來更多治療選擇，未來ADC藥物的研發在提高靶向性，增強連接子穩定性，改善耐藥等方面還有巨大的探索空間。

3.2 細胞周期抑制劑

近年來，研究者們對細胞周期蛋白進行了深入探索。除了CDK4和CDK6，CDK7也是細胞周期中的一個關鍵激酶，既可阻斷CDK1 ～ CDK4、CDK6在細胞周期中的調控作用，又可影響致癌基因的轉錄過程。在CDK7抑制劑CT7001聯合氟維司群治療HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌的臨床試驗中，入組的31例患者均經CDK4/6抑制劑治療且疾病出現進展，在療效可評估的24例患者中，71%的患者腫瘤縮小，8%達到部分緩解，另有54%的患者顯示疾病穩定[74]。另一種高效、口服CDK7抑制劑SY-5609則在復發轉移性胰腺癌患者中療效顯著[75]，被FDA授予孤兒藥資格。多項針對晚期惡性實體瘤的國產口服CDK7抑制劑的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究正在多中心開展。第1、2代CDK抑制劑存在靶向性有限、毒副作用嚴重的問題，抗腫瘤療效有限，隨著以哌柏西利為代表的第3代CDK抑制劑在臨床上嶄露頭角，CDK8/19、CDK9、CDK12等多種CDK抑制劑均處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中。由于泛CDK抑制劑的治療窗不足，未來通過提高選擇性CDK抑制劑的安全性，改善耐藥，其在晚期乳腺癌后線治療中還可發揮更大的臨床價值。

4 結語與展望

乳腺癌內分泌治療耐藥的形成機制復雜，可能與ESR1突變、CYP19A1擴增，PAM、RTK、MAPK腫瘤相關信號通路有關，也可能受到腫瘤微環境，如腫瘤相關巨噬細胞、脂代謝等的影響。新型耐藥靶點與藥物的開發持續改善了HR陽性乳腺癌的預后。延長藥物治療周期，改善耐藥性可有效提高患者的生存質量，改善生存結局。近年來，晚期HR陽性乳腺癌的治療已形成了規范的體系。CDK4/6抑制劑與內分泌治療藥物聯用是HR陽性內分泌治療耐藥后的首選方案，針對HER2和Trop-2靶點的新型ADC藥物為HR陽性/HER2陰性及HER2低表達患者帶來了福音。未來可通過挖掘更多治療靶點，提高HR陽性乳腺癌亞組人群治療的敏感性，從而擴寬內分泌治療和靶向治療的覆蓋領域。