選擇性雌激素受體降解劑研究進展

房文通，郭明鑫，曹孟妲，殷詠梅

（1.南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院藥學部，江蘇 南京 210029； 2.宜興市人民醫院藥學部，江蘇 無錫 214200；3.東南大學附屬中大醫院藥學部，江蘇 南京 210009；4.南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年全球癌癥數據，乳腺癌已超過肺癌，成為全球發病率第一的癌種[1]。乳腺癌患者中約70%為雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，稱為激素受體（hormone receptor，HR）陽性乳腺癌。內分泌治療是HR陽性乳腺癌治療的基石[2]，但部分患者會因內分泌治療耐藥出現腫瘤復發、進展。耐藥通常由多種機制驅動，ERα編碼基因ESR1突變是常見的原因之一。如何解決ESR1突變引起的耐藥問題，保證HR陽性乳腺癌內分泌治療的持續有效是一個重要的臨床問題。選擇性雌激素受體降解劑（selective estrogen receptor down-regulators or degraders，SERD）氟維司群對ESR1突變患者仍有一定療效[3]。然而氟維司群藥代動力學特性差，生物利用度低，只能肌肉給藥，達穩態濃度時間長，靶點暴露量低等[3]，限制了其臨床應用。因此，迫切需要改進SERD，改善其藥動學性質，提高其藥效學性能。本文對乳腺癌治療藥物SERD的研發和臨床應用進展進行綜述，以期為乳腺癌的藥物治療提供參考。

1 雌激素受體陽性乳腺癌內分泌治療的現狀

雌激素與ER結合后，可激活下游的信號通路，促進腫瘤細胞生長與增殖。通過抑制或阻斷雌激素對腫瘤細胞的刺激作用治療ER陽性乳腺癌的方式稱為內分泌治療[2]。目前，ER陽性乳腺癌內分泌治療藥物分3類：雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）、芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）和SERD，其具體作用機制如圖1所示。SERM代表藥物為他莫昔芬（tamoxifen），其結構與雌激素相似，在靶器官內與雌激素競爭結合ER，阻斷雌激素與ER的結合。他莫昔芬在不同組織中對ER的作用不同，在乳腺組織中是ER拮抗劑，但在子宮中則是一種ER弱激動劑，會增加子宮內膜癌的風險。絕經后女性的雌激素主要來源于雄激素轉化，芳香化酶是催化體內雄激素向雌激素轉化的關鍵酶和限速酶。AI能特異性導致芳香化酶失活，阻斷芳構化反應，抑制雌激素生成。非甾體類AI藥物（如阿那曲唑和來曲唑）對芳香化酶的抑制是可逆性的，而甾體類AI（如依西美坦）對芳香化酶的抑制是不可逆的。AI的整體耐受性良好，但潮熱、盜汗、關節/肌肉疼痛和骨質疏松癥等副作用，也會影響其依從性[4]。首個SERD類藥物是氟維司群，于2002年上市。氟維司群與ERα的結合引起ERα結構變化，導致其表面疏水性增加，吸引E3泛素連接酶和蛋白酶體，導致ERα降解，使雌激素失去作用靶點。氟維司群不引起子宮內膜癌和血栓栓塞等不良反應[5]，目前已批準用于乳腺癌的新輔助、一線和二線治療。

圖1 乳腺癌內分泌治療藥物的作用機制Figure 1 Mechanism of endocrine therapy drugs in breast cancer

晚期乳腺癌患者內分泌治療常存在耐藥，耐藥通常由多種機制驅動，ERα編碼基因ESR1突變是常見的原因之一。晚期乳腺癌患者AI治療后，約20% ～ 40%患者出現ESR1突變，其發生率因轉移灶位置而異[6]。ESR1突變多位于配體結合結構域，最常見的突變類型是D538G和Y537S。ESR1配體結合域突變后，無需雌激素也可激活ER及其信號通路[6]。在臨床前研究中，氟維司群對ESR1突變體較野生型敏感性顯著下降。然而，臨床研究中氟維司群對ESR1野生型及突變型晚期乳腺癌患者具有相同的療效[3]。由于存在多種ESR1突變以及個體差異，氟維司群對不同ESR1突變型乳腺癌患者的療效有所不同。因此，針對ESR1突變型乳腺癌的最佳治療策略需綜合患者具體情況制定個性化治療選擇。此外，考慮到氟維司群藥代動力學性質較差，具有生物利用度低，只能肌肉給藥，達穩態濃度時間長，靶點暴露量低等缺點[3]，因此迫切需要改進SERD以獲得更好的藥動學和藥效學數據。研究人員一方面探索藥動學性質更好的SERD，可口服的elacestrant、camizestrant、giredestrant等[7]應運而生，另一方面探索降解ER的新技術，如蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）[8-9]、分子膠降解（molecular glue degrader，MGD）[10]等，均取得了許多新進展。

2 口服選擇性雌激素受體降解劑的開發

2.1 結構特點與開發歷程

開發口服SERD的主要障礙是生物利用度低和不可耐受的毒性。新型SERD呈非甾體結構，含丙烯酸側鏈或堿性側鏈，可引起ERα構象變化，導致受體疏水區暴露，成為蛋白降解的靶點。含丙烯酸側鏈的口服SERD是GW5638（1，他莫昔芬的類似物）的活性代謝產物，如GW7604（2）、AZD9496（3）、GDC0810（4）、G1T48（5）、LSZ102（6）和ZN-c5（7），這些藥物不僅在內分泌治療敏感和ESR1突變的臨床前模型中均顯示出抗腫瘤活性，與細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑聯合使用也顯示協同效應[11]。然而在Ⅰ期臨床研究中，大多數含丙烯酸側鏈的SERD療效有限，耐受性較差，因此停止了開發[11-12]。

含堿性側鏈的口服SERD，如elacestrant（8）、camizestrant（9）、giredestrant（10）等，不僅生物利用度高，且對內分泌治療敏感和ESR1突變的患者均有效[4,13]。目前已有多項含堿性側鏈的口服SERD臨床研究的數據公布，研究最為順利的elacestrant（通用名：依拉司群，商品名：Orserdu）已于2023年上市[7]，camizestrant和imlunestrant（11）的Ⅱ期臨床研究取得陽性結果，順利進入Ⅲ期臨床研究[4]。Amcenestrant（12，SAR439859）的臨床研究并不順利，其單藥治療的Ⅱ期臨床研究（AMEERA-3和AMEERA-4）[14-15]和聯合哌柏西利治療的Ⅲ期臨床研究（AMEERA-5）[16]均失敗，目前已終止臨床開發。Giredestrant對比醫生選擇的內分泌治療方案（physician choice of endocrine monotherapy，PCET）在既往經治ER陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者中療效和安全性的Ⅱ期臨床研究（acelERA）[17]也失敗了，但仍在推進Ⅲ期臨床研究。

2.2 已上市的藥物

2023年1月27日，美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準Menarini子公司Stemline Therapeutics的依拉司群（elacestrant）用于既往至少接受過一線內分泌治療后進展的ER陽性/HER2陰性、ESR1突變的絕經后女性或成年男性晚期或轉移性乳腺癌患者，這也是FDA批準的首個口服SERD。Elacestrant的推薦劑量為345 mg，與食物同服，每日1次，直至疾病進展或不可耐受的毒性。FDA還批準了guardant360 CDx檢測作為輔助診斷，用于識別接受elacestrant治療的乳腺癌患者[7]。

2.2.1 藥動學Elacestrant在每日43 ～ 862 mg（推薦劑量的0.125倍 ～ 2.5倍）的劑量范圍內，峰濃度（maximum concentration，Cmax）和濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC）值與劑量呈正比。Elacestrant的口服生物利用度約為10%，達峰時間為1 ～ 4 h。Elacestrant口服后第6天達到穩態血藥濃度，其平均累計率是AUC0-24h的2倍。99%以上的elacestrant與血漿蛋白結合，與濃度無關。Elacestrant主要經細胞色素P450酶（cytochrome p450，CYP）3A4亞型代謝，其次由CYP2A6和CYP2C9代謝。單次口服345 mg放射性標記的elacestrant后，82%（34%原型）從糞便中排泄，7.5%（＜1%原型）從尿中排出。Elacestrant的消除半衰期為30 ～ 50 h[7,18-19]。由于elacestrant是CYP3A4底物，同時使用強效或中度CYP3A4抑制劑會增加elacestrant的暴露（可能增加elacestrant不良反應），而同時使用強效或中度CYP3A4誘導劑會減少elacestrant的暴露（可能降低elacestrant療效）。因此，應避免elacestrant與強效或中度CYP3A4抑制劑/誘導劑合用[7,18-19]。

Elacestrant是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BRCP）的抑制劑，與P-gp或BRCP底物合用會增加這些底物的濃度，可能增加這些底物相關不良反應的風險[7,18-19]。

2.2.2 藥效學EMERALD是一項多中心、隨機、開放標簽、陽性對照、Ⅲ期臨床試驗，入組既往接受過一線或二線內分泌治療（包含CDK4/6抑制劑）、不超過1次化療的ER陽性/HER2陰性晚期或轉移性絕經后乳腺癌患者，允許患者既往接受過氟維司群治療。該研究共納入477例患者，隨機分為elacestrant組（n= 239）和PCET組（n= 238）[20]，中位隨訪時間為15.1個月。該研究結果顯示，在總體人群中，elacestrant組較PCET組的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）適度改善（2.8個月vs1.9個月，HR = 0.70，95%CI：0.55 ～ 0.88，P= 0.001 8），elacestrant組疾病進展或死亡風險降低30%，12個月無進展生存率有所提高（22.3%vs9.4%）。在228例（48%）ESR1突變患者中，elacestrant組較PCET組中位PFS顯著改善（3.8 個月vs1.9個月，HR = 0.55，95%CI：0.39 ～ 0.77，P= 0.000 5）[7,19,21]。

2.2.3 不良反應在Ⅰ期臨床研究[22]和EMERALD研究[20]中，elacestrant單藥治療與其他內分泌治療方案均具有可控的安全性。Elacestrant最常見的不良反應（發生率≥10%）為肌肉骨骼疼痛、肝功能異常、消化道功能異常、血脂代謝紊亂、血紅蛋白降低、低鈉、肌酐升高、頭痛和潮熱等[7,23]。

2.2.4 特殊人群用藥年齡（24 ～ 89歲）、體質量（41 ～143 kg）及性別對elacestrant的藥動學未見顯著影響。輕度肝功能不全患者（child-pugh A）不需要調整elacestrant劑量。中度肝功能不全患者（childpugh B）[7]elacestrant的AUC增加了83%，elacestrant劑量需降低至258 mg/日。尚無在嚴重肝功能不全患者（child-pugh C）及妊娠期或哺乳期女性中elacestrant應用的數據[7,18]。

2.3 處于Ⅲ期臨床研究的藥物

2.3.1 camizestrantCamizestrant（AZD9833）已在Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中取得了陽性結果。Ⅰ期臨床試驗SERENA-1（NCT03616587）納入已接受過一線或二線內分泌治療及化療的ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者，camizestrant單藥或聯合CDK4/6抑制劑均顯示出一定的抗腫瘤活性[24]。Ⅱ期臨床試驗SERENA-2[25]在不超過一線內分泌治療后復發或進展的晚期HR陽性/HER2陰性絕經后女性乳腺癌中比較camizestrant（75和150 mg）與氟維司群的療效。Camizestrant 75 mg劑量組、150 mg劑量組與氟維司群組中位PFS分別為7.2個月（HR = 0.58，95%CI：0.41 ～0.81）、7.7個月（HR = 0.67，95%CI：0.48 ～ 0.92）和3.7個月。Camizestrant兩個劑量水平在PFS方面均獲益[26-27]。

目前多個camizestrant的Ⅲ期臨床試驗正在進行。SERENA-4試驗（NCT04711252）研究camizestrant聯合哌柏西利在ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌一線治療中的作用。SERENA-6試驗評估camizestrant聯合CDK4/6抑制劑一線治療HR陽性、ESR1突變轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。同時，CAMBRIA-1[28]和CAMBRIA-2研究將探索camizestrant在早期乳腺癌中的作用。

2.3.2 giredestrantⅠ期臨床研究發現，giredestrant（GDC-9545）每日10、30、90/100、250 mg均有效，且耐受性良好[29]。Ⅱ期臨床研究（acelERA研究）[17]納入既往經治ER陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者，比較giredestrant與PCET的療效和安全性，中位隨訪7.89個月，兩組中位PFS（5.6個月vs5.4個月，HR = 0.81，P= 0.18）未達到統計學顯著差異，但giredestrant組的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR，31.8%vs21.1%）和客觀緩解率（objective remission rate，ORR，12.6%vs7.2%）更高。Giredestrant在ESR1突變患者中PFS獲益更加顯著（5.3個月vs3.5個月，P= 0.061）[30]，提示giredestrant可能在ESR1突變患者中具有較好應用前景。

2023年歐洲腫瘤內科學（european society for medical oncology，ESMO）會議公布的Ⅰ/Ⅱ期MORPHEUS BC研究結果，旨在評估giredestrant聯合治療ER陽性/HER2陰性局部晚期/轉移性乳腺癌的安全性和有效性。截至2023年5月31日，giredestrant單藥組的ORR為0%，而聯合組為20.8%，中位PFS分別為4.67和5.37個月；聯合方案治療時，蛋白激酶B通路改變和未改變患者的ORR分別為30.0%和15.4%，中位PFS分別為7.47和2.96個月[31]。評估giredestrant或來曲唑聯合哌柏西利對ER陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性的Ⅲ期臨床研究（pionERA）正在進行中。

2.3.3 imlunestrantImlunestrant（LY3484356）的Ⅰa/b期臨床研究（EMBER）在ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌中評估imlunestrant±依維莫司/阿培利司的可行性。截至2023年3月9日，在CDK4/6抑制劑經治進展后二線治療的人群中，imlunestrant單藥、imlunestrant+依維莫司及imlunestrant+阿培利司的中位PFS分別為6.5、15.9和9.2個月，ORR分別為8%、21%和58%，CBR分別為42%、62%和62%，最常見不良反應為惡心和腹瀉[32-33]。進一步的EMBER-2研究也證實imlunestrant（400或800 mg）對Ⅰ～Ⅲ期ER陽性/HER2陰性絕經后女性乳腺癌患者的療效[34]。目前，imlunestrant正在進行Ⅲ期臨床研究，EMBER-3和EMBER-4研究旨在評估imlunestrant單藥或聯合治療在ER陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌中的療效。

2.3.4 brilanestrantBrilanestrant（13，GDC-0810）在Ⅰa/Ⅰb/Ⅱa期劑量爬坡試驗中展現了良好的安全性和耐受性?？傮w人群和攜帶ESR1突變的患者中，部分緩解（總體：4%；ESR1突變：4%），病情穩定（總體：39%；ESR1突變：42%），非完全緩解/非進展性疾?。傮w：13%；ESR1突變：12%）均有獲益。在劑量遞增（n= 16，39%）和劑量擴增試驗（n= 24，22%）中也觀察到臨床獲益（持續時間≥24周）[35]。中國國家藥品監督管理局藥品審評中心已批準brilanestrant單藥作為二線療法的Ⅲ期臨床試驗。

2.4 處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的藥物

2023年ESMO大會介紹了正在進行Ⅰ/Ⅱ期研究的一些口服SERD新藥，如palazestrant（OP-1250）、vepdegestrant和LX-039（14）等。這些新藥研究將進一步推動口服SERD在HR陽性晚期乳腺癌中的應用。

OP-1250是一種兼具SERD和ER拮抗活性的口服小分子藥物。Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增和劑量擴展研究已確定120 mg每日1次為最大耐受劑量；截至2023年3月17日，86例接受該劑量的患者，CBR為40%，中位PFS為4.6個月，ESR1突變亞組的中位PFS為5.6個月；在二線或三線治療時，CBR為48%，中位PFS為7.2個月，ESR1突變亞組的中位PFS為7.3個月[36-37]。

LX-039的首次臨床試驗結果在2023年ESMO大會中公布，共納入44例患者，CBR為40.0%，中位PFS為5.5個月，中位OS尚未達到[38]。此外，GDC0927（15）、FWD1802、D0502（taragarestrant）、HS234等藥物也處于臨床研究階段。

3 基于新型雌激素受體降解技術開發的藥物

具有堿性側鏈的口服SERD用藥方便，對內分泌治療敏感和ESR1突變的乳腺癌患者均有效。然而口服SERD需較高濃度“占據”靶點ER足夠長時間才能發揮作用，這也是小分子藥物的共性同缺點。因此研究人員還在探索降解ER的新技術，只需與靶蛋白有一定的結合率即可降解靶蛋白，可作用于“不可成藥”或突變的靶點。PROTAC[8-9]、MGD[10]等新型技術的應用使SERD開發取得了重大突破（見圖2），但基于這些技術開發的藥物大多數處于臨床前研究階段。

圖2 蛋白水解靶向嵌合體（A）和分子膠降解（B）技術作用機制的示意圖Figure 2 Schematic diagram of the mechanism of proteolysis-targeting chimera（A） and molecular glue degrader（B）

3.1 蛋白水解靶向嵌合體

PROTAC由3個關鍵結構組成：一側是靶蛋白配體，另一側是E3泛素連接酶配體，中間是連接這2個配體的連接子。PROTAC是一個雙功能小分子，一個配體負責結合靶蛋白，另一個配體負責結合E3泛素連接酶。當PROTAC兩端同時結合上靶蛋白和E3泛素連接酶時，靶蛋白被加上泛素化標簽，進而被泛素-蛋白酶體系降解，而剩下的PROTAC則能夠多次循環發揮作用[39]。不同于傳統小分子藥物和目標蛋白“一對一”的作用關系，PROTAC和靶蛋白以“一對多”的方式發揮作用。目前已開發出包括ER靶向型PROTAC在內的50多種PROTAC[8]。

AVR-471是一種應用PROTAC技術的新型ER降解劑，其一端可結合ER，另一端可結合E3泛素連接酶CRBN。Ⅰ期臨床試驗表明，AVR-471的ER降解率為89%，在34例患者中的CBR為41%。AVR-471具有良好的耐受性，最常見的治療相關不良反應為惡心（24%）、疲勞（12%）和嘔吐（10%），主要為1級，2例3級不良反應，其中1例因3級血栓栓塞而停用ARV-471[4,9]。ARV-471在轉移性乳腺癌中的Ⅰ期劑量遞增研究、與哌柏西利聯用的Ⅰb/Ⅱ期單藥劑量擴增試驗[4]、經治（VERITAC-2，NCT05654623）或未經治（VERITAC-3，NCT05909397）晚期乳腺癌患者中的Ⅲ期臨床研究也相繼開展。

目前國內也開發了一些ER PROTAC藥物，如HRS-1358已進入臨床研究階段，還有一些ER PROTAC藥物已申請專利。PROTAC藥物的缺點是相對分子質量較大，細胞滲透性和藥動學性質較差。此外，PROTAC藥物也需要靶蛋白具有可鏈接的結合口袋，這也限制了其應用。

3.2 分子膠降解

分子膠是指一類能使2個以上的蛋白質之間以糊狀形式相連接的小分子。MGD是指分子膠誘導或穩定泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白-蛋白相互作用，導致蛋白質泛素化和隨后的蛋白酶體降解，分子膠隨后解離[4,10]。雖然MGD與PROTAC均為泛素化降解，但MGD具有獨特的作用特點：1）分子膠可以結合沒有結合口袋的靶蛋白（非可成藥性靶標），誘導或加強靶蛋白與E3泛素連接酶之間的相互作用[10]；2）分子膠化學結構簡單，相對分子質量小，細胞通透性高，口服吸收好，具有良好的成藥性，為靶向蛋白降解領域的藥物開發提供了新的研究思路；3）MGD可以在胞漿中降解新生的ER，并降解ESR1及其他參與內分泌治療抵抗的蛋白，如磷脂酰肌醇-3-激酶、CDK4/6等。臨床前和早期臨床數據表明，基于MGD開發的藥物可能比SERD和ER PROTAC具有更高的效力，且毒性更小[4,40]。

3.3 其他

溶酶體也是蛋白降解的重要場所，靶向溶酶體體系蛋白降解的新技術也發展迅速，如溶酶體靶向嵌合體、自噬靶向嵌合體和自噬小體綁定化合物等[41-42]。這些技術介導的蛋白質降解，類似PROTAC，通過將靶標蛋白泛素化從而導致降解的發生，但不同的是，前者是通過溶酶體的方式而PROTAC是通過蛋白酶體的方式實現的降解。

靶蛋白降解技術，不但可靶向“不可成藥”或耐藥靶點，而且實現了傳統小分子難以實現的選擇性和高活性。雖然目前僅有ARV-471進入臨床研究，相信以后會有更多該類新型藥物進入臨床研究，并改善HR陽性乳腺癌的預后。同時，作為一種新技術，仍存在潛在的安全隱患，一些副作用、毒性或免疫反應等問題可能需要更深入的研究和評估，確保該技術的安全性和可行性。

4 結語

內分泌治療是HR陽性乳腺癌最重要的治療方法。SERD的開發是近年來內分泌治療研究的重要進展[43]。首個口服SERD藥物elacestrant已于2023年上市，camizestrant、giredestrant、amcenestrant、imlunestrant等藥物也進入Ⅲ期臨床階段，還有部分藥物處于Ⅰ/Ⅱ期臨床階段?？诜ERD可有效地靶向ER野生型和ESR1突變型乳腺癌，促進ER降解并破壞下游信號傳導，表現出良好的有效性和安全性。雖然也有口服SERD未達到試驗終點，可能與缺乏ESR1突變腫瘤的富集有關，因此強烈推薦正在進行的口服SERD試驗中檢測ESR1突變。此外，新技術如PROTAC、MGD等在降解ER方面也發揮了重要作用，ER PROTAC新藥AVR-471已進入臨床研究并初步證實了其安全性和有效性。目前正在積極探索這些藥物在乳腺癌內分泌治療中的潛力，希望能夠改善患者的預后。