載萬古霉素骨水泥治療慢性創傷性骨髓炎的臨床應用

祝海炳 張永濤 應昀峰 呂和

慢性創傷性骨髓炎是骨科常見難治性疾病，治療周期長，手術次數多，花費高，療效差，復發率高，治療不當極易致殘，給臨床醫生帶來巨大挑戰，也對患者和家屬造成沉重的負擔。骨髓炎病變部位周圍出現瘢痕，導致組織供血不暢，靜脈途徑給藥后，藥物難以隨血液進入硬化的病變組織，造成療效不佳。局部病變控制不良或復發可能增加治療周期，加重患者的痛苦和經濟成本[1]。慢性創傷性骨髓炎的傳統治療方法包括感染部位的徹底清創，帶蒂肌瓣填塞，局部抗生素沖洗引流，感染得到控制后進行第二階段植骨[1-3]。負壓封閉引流（vacuum sealing drainage，VSD）也是慢性創傷性骨髓炎常用治療方法，它可以暫時性地覆蓋骨組織和軟組織，閉合傷口，防止病灶進一步發展，促進肉芽組織生長，為下一步治療準備時間；引流是該方法的主要優勢，但VSD 海綿不能直接殺死細菌，當感染嚴重，清創后可能再次產生膿液并堵塞VSD 引流管孔。VSD 配合長時間抗生素靜脈滴注治療則可能導致抗生素耐藥或肝腎功能損傷等并發癥。近年來臨床開始研發局部應用的抗生素載體，如抗生素骨水泥，既能夠滿足局部高濃度抗生素的需求，又能防止抗生素血藥濃度過高而減輕毒副反應，還有助于防止細菌對藥物產生耐藥性。本研究收集并分析近年來接受載萬古霉素骨水泥治療的慢性創傷性骨髓炎患者的臨床資料，并與行VSD 治療的患者進行了對比，旨在為臨床治療慢性創傷性骨髓炎提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020 年1 月至2023 年3 月舟山市中醫院收治的慢性創傷性骨髓炎患者31 例。慢性創傷性骨髓炎診斷標準[4]：（1）有骨折手術史；（2）有反復急性期發作史或無急性發病史，病程3 個月以上；（3）患肢膚色改變、存在竇道或瘺管、竇道中或有膿液或死骨；（4）分泌物細菌培養結果曾為陽性；（5）影像學檢查提示有死骨及新生骨并存。納入標準：（1）創傷后確診為慢性骨髓炎；（2）年齡＞18 歲。排除標準：（1）合并免疫及凝血功能障礙；（2）伴重要臟器嚴重損傷；（3）患惡性腫瘤；（4）骨質被嚴重損壞，肢體功能基本喪失。將31 例患者按隨機數字表法分為骨水泥組16例和VSD 組15 例。骨水泥組男10 例，女6 例，平均年齡（54.69±10.88）歲，平均病程（19.50±7.54）個月，其中有長期吸煙史8 例，伴有竇道4 例。VSD 組男8 例，女7 例，平均年齡（59.93±10.10）歲，平均病程（18.93±8.96）個月，其中有長期吸煙史6 例，伴有竇道3 例。術前兩組患者性別、年齡、病程、入院至手術時間、竇道是否形成、是否吸煙等臨床基線資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文件：2021 倫審第51 號），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 術前準備 術前評估患者全身情況及局部病灶情況，對于有竇道形成的患者，術前通過竇道取深部分泌物進行細菌培養+藥敏檢測。藥敏陽性者術前3天使用敏感抗生素靜脈滴注，陰性者使用頭孢類廣譜抗生素靜脈滴注進行術前抗感染治療。若無竇道形成，取病灶組織送培養。

1.2.2 手術治療 兩組患者均行：（1）根據病變的不同部位選擇合適的麻醉方式及術前體位，手術無統一切口標準，根據術中探查所見感染范圍而定。（2）以消滅死腔、改善局部血液循環、通暢引流為徹底清除的原則，對病變部位已感染失活組織（骨組織、肌腱、韌帶等）予以切除，大范圍刮除膿性肉芽侵及的肌肉結締組織（取適當組織送細菌培養）。（3）用過氧化氫溶液、聚維酮碘溶液、0.9%氯化鈉注射液反復沖洗創面后，再次探查剩余組織，若仍可見壞死失活組織再次清創并止血。骨水泥組清創徹底后，將2 g萬古霉素（瑞士VIANEX S.A.公司，批號：H20140174）與40 g 磷酸鈣骨水泥（德國Heraeus Medical GmbH公司，批號：66461221）混合均勻，為避免骨水泥的熱效應對軟組織的破壞，將骨水泥在產生熱量之前先在空氣中曠置，待其熱量釋放后塑形成創面缺損的形狀填塞于創面內，骨水泥覆蓋面積稍大于軟組織缺損面積。骨水泥發熱時用0.9%氯化鈉溶液沖洗降溫，再用絲線將骨水泥縫合固定于創面上。紗布棉墊包扎手術創口。VSD 組徹底清創后，使用VSD 負壓吸引裝置（廣州快康醫療公司，批號：HHVD-2800A4）。修剪VSD 敷料，縫合拼接，保證材料與創面貼合，貼膜覆蓋VSD 敷料，邊界需超過創緣2.0～3.0 cm，檢測封閉性見VSD 敷料變癟及引流管可引出液體則證實封閉性好，無漏氣。

1.2.3 術后治療 術后根據細菌、藥敏培養結果予敏感抗生素治療，住院期間采用靜脈滴注治療，出院后繼續口服藥物治療，持續6 周。

1.3 術后觀察 術后第1、3、6、12 個月門診隨診、復查。主要觀察傷口愈合、ESR、CRP 等炎性指標轉歸情況；觀察切口有無滲漏、皮膚有無竇道形成、局部有無紅腫與疼痛。術后3、7、14 d 用無菌剪刀剪下骨髓炎病變區域的軟組織，或用無菌注射器取病變區域的液體分泌物，行細菌培養檢查，以7 d 為1 個周期檢測直至細菌培養轉陰，明確細菌培養轉陰的最快時間，同時比較兩組患者病灶中的病原菌類型。

1.4 術后療效評估 骨水泥組：若術口持續滲液，伴腥臭則再次清創并更換骨水泥，當創面滲出較少或沒有滲出時，囑患者出院并隔日門診換藥，根據門診換藥情況決定是否住院關閉創口或再次置換骨水泥。VSD 組：1 周后取下VSD 裝置，根據創面情況，若創面仍有滲液、無明顯新鮮肉芽組織、伴腥臭，則再次清創+VSD，術后1 周后再次根據結果更換；若創面新鮮，肉芽生長正常，可根據皮膚情況置換VSD 或予以植皮、皮瓣轉移等方法關閉創面，期間不可出院，禁止下地負重，只能在床上活動。依據國家中醫藥管理局《中醫病癥診斷療效標準》評判療效[5]。治愈：機體全身癥狀明顯好轉，創面局部腫脹消退，疼痛不明顯，竇道、創面愈合，肢體功能基本正常；X 線片檢查示無死腔、死骨存在。有效：機體全身癥狀有所好轉，局部腫脹有所減輕，疼痛較前有所減輕，竇道愈合良好，肢體功能得到大部分的恢復；X 線片示無明顯的死腔、死骨存在。無效：機體全身癥狀未見改善，局部腫脹未見消退，疼痛未減輕；X 線片示病灶范圍未見縮小或繼續擴大，死骨、死腔仍然存在?？傆行?（治愈例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內兩兩比較采用LSD-t法；計數資料用頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效及菌種培養轉陰時間比較 兩組患者術后均無全身不良反應，肝腎功能指標未見明顯異常。骨水泥組細菌培養轉陰時間顯著短于VSD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪期結束時，骨水泥組總有效率明顯高于VSD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效、菌種培養轉陰時間、菌種的比較

2.2 兩組患者病原菌類型分析 細菌培養結果顯示兩組患者病原菌類型的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 兩組患者感染指標與復發情況比較 術后1 個月兩組患者復查CRP、ESR 水平均顯著低于術前，骨水泥組CRP、ESR 水平均顯著低于VSD 組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。治療后隨訪1 年，VSD 組復發率為26.27%（4/15），骨水泥組復發率為6.25%（1/16），骨水泥組復發率明顯低于VSD 組，差異有統計學意義（χ2=4.71，P=0.030）。

表2 兩組患者術前、術后1 個月CRP、ESR 水平比較

2.4 典型病例 女，47 歲。2022 年1 月因爬山從高處不慎掉落致左脛腓骨骨折，于當地醫院行左脛腓骨骨折切開復位、鋼板螺釘內固定術，術后創面不愈合、滲液、流膿，取分泌物送細菌培養，培養菌為金黃色葡萄球菌。3 月再次行左脛腓骨骨折清創+內固定取出+外固定架固定術，傷口未愈，持續滲出膿性液體，取分泌物送細菌培養，培養菌為銅綠假單胞菌。同年5 月轉入本院行脛腓骨骨折術后感染擴創術+左脛骨病灶刮除+載萬古霉素骨水泥植入術。1 個月后隨訪，傷口外觀良好，骨折愈合，感染未復發；取出骨水泥后予縫合手術切口。2 周后順利拆線，皮膚愈合，未見滲液，流膿。隨訪1 年，皮膚愈合良好，未見明顯復發征象，X線片可見骨折線模糊。

3 討論

慢性創傷性骨髓炎是一種由手術后細菌感染引起的炎癥性疾病，主要累及骨組織（包括骨髓、骨皮質或骨膜）。該疾病的特點是在病灶周圍形成多糖蛋白復合物，并生成生物膜以保護內部的細菌[6-7]。對于重癥患者，其生命常常處于危險之中，甚至需要考慮截肢。為消除病灶周圍潛伏的細菌，通常需要在病灶局部維持高濃度敏感抗生素的持續有效作用。近年來載抗生素骨水泥（如磷酸鈣骨水泥）被國內外學者廣泛用于治療各種創面感染及難以控制的骨髓炎[8-10]。術中制備的骨水泥塊表面含有微孔，可逐漸釋放藥物，其可塑性可增加與患肢的接觸面積，填塞細小的腔隙。骨水泥硬化后具有較高的抗壓強度，具有較強誘導骨形成的能力，是理想的藥物載體[11]。同時，也有研究發現萬古霉素常與骨水泥搭配使用，展示良好的抗感染效果[12]。

慢性創傷性骨髓炎的治療過程中需全身抗生素靜脈滴注，用以控制全身炎癥反應；但根據慢性骨髓炎的特性，靜脈滴注的抗生素可能無法對局部的感染病變區域產生作用。本研究中，兩組患者術后1 個月CRP、ESR 等比較，差異均無統計學差異。骨水泥組在治療總有效率、細菌培養轉陰時間上明顯優于VSD組。原因可能是載萬古霉素骨水泥進入骨髓炎局部病變區域，局部高濃度萬古霉素殺死并抑制細菌生長，使炎癥得到控制，和既往的研究結果相仿[13-14]。Masquelet 等[15]首次發現，當骨水泥覆蓋創面后可產生誘導膜（induced membrane，IM），后者能夠釋放出相關因子，如轉化生長因子β1（trans-forming growth factorβ1，TGF-β1），血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，有助于創面的修復及愈合。IM 具有生物學活性，其釋放的因子不光可以促進創面愈合，還具有促進血管生成和潛在的成骨特性[16-19]。對于慢性創傷性骨髓炎患者來說，病灶區域的軟組織血供或骨組織血供都是不佳的，因此載萬古霉素骨水泥不光可以局部高濃度抗感染，還可以通過IM 促進病灶的修復，改善患處血供。另一方面，VSD 的持續吸引可以持續對病灶進行沖洗吸引，但無法消滅細菌，往往容易復發，這與本研究結果一致。因此可以認為，兩種治療方法最大的差異就在于骨水泥可以持續在病變區域釋放高濃度萬古霉素殺死并抑制細菌生長，而VSD 卻無法做到。

使用載萬古霉素骨水泥治療慢性創傷性骨髓炎術中有些細節需要臨床醫生注意：（1）徹底清創是治療慢性創傷性骨髓炎手術能否成功的關鍵。（2）骨水泥填充部位不應有活動性出血，因為持續性滲血會影響骨水泥硬化的強度。清創后應徹底止血。（3）清創后在病灶腔內應盡可能多地填充骨水泥，不留下細小的腔隙，以防細菌在微小腔隙內繼續繁衍。（4）對于較大的骨缺損，如果載萬古霉素骨水泥用量較大或病變區域出血或滲出過量液體，應同時安裝VSD，盡可能吸出滲液，負壓可以使骨水泥與肢體更加貼合。（5）慢性骨髓炎的致病菌常為混合菌，但金黃色葡萄球菌仍是主要的病原體，此外革蘭陰性桿菌也占很大比例。萬古霉素主要適用于耐藥革蘭陽性菌所致嚴重感染，日常換藥過程中，用對革蘭陰性菌敏感的慶大霉素注射液浸濕紗布，覆蓋創面，可產生更廣的抗菌作用[12]。

綜上所述，載萬古霉素骨水泥通過骨水泥覆蓋創面產生IM，實現了局部抗感染與骨組織重建的雙重治療目的[20]。與單純VSD 治療相比，載萬古霉素骨水泥治療可以同時完成慢性創傷性骨髓炎的局部抗生素治療和誘導骨再生重建，值得臨床推廣。當然，本研究存在病例較少、隨訪時間較短等問題。慢性創傷性骨髓炎即便進行了徹底清創，治療多年后仍存在復發的可能性，這些偏倚的存在可能會導致載萬古霉素骨水泥的治療效果被高估，需增大樣本，進行長期、多中心隨訪。