補肺化痰定喘湯對肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效

楊 華，吳洪皓，盧 偉，王玉梅，黎國慶，朱 慧

（贛州市中醫院，江西 贛州 341000）

慢性阻塞性肺疾病是一種以反復咳嗽咳痰、胸悶氣喘為主要表現，持續氣流受限為特征的呼吸系統炎癥性疾病，一旦發生則呈現不可轉趨勢，隨著病情發展可合并肺動脈高壓，進而引起右心衰竭，是導致病死率高的主要因素［1］，近年來其發病率明顯升高，我國患者約3 000 萬，并且隨著年齡增長而升高［2］。目前認為，慢性阻塞性肺疾病重要特征為氣道炎癥與高反應，受感染影響急性發作，咳嗽等癥狀急劇加重，嚴重時可危及生命［3］。

研究表明，炎癥反應持續存在可引起小氣道纖維化，進而氣道重塑，因此調控炎性因子有重要意義［4］。西醫大多采用抗感染、糖皮質激素吸入治療慢性阻塞性肺疾病，可改善臨床癥狀，但效果有限。中醫認為，宿痰阻肺是慢性阻塞性肺疾病發病基礎，與肺、脾、腎等臟腑相關，肺主呼吸，腎主納氣，肺腎虧虛是常見證型［5］。補肺化痰定喘湯由玉屏風散聯合定喘湯調整而來，具有較強的補益肺腎、化痰平喘功效，故本研究考察該方對肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年5 月至2022 年11 月收治于贛州市中醫院的138 例肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組69 例。其中，對照組年齡42 ～72歲； 體質量54～98 kg； 慢性阻塞性肺疾病病程4 ～37 個月； 急性加重6 ～29 h，而觀察組年齡41 ～74歲； 體質量53～97 kg； 慢性阻塞性肺疾病病程3 ～39 個月； 急性加重5～27 h，其他一般資料見表1，可知差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準（編號20200013）。

表1 2 組一般資料比較［例（%），±s，n＝69］Tab.1 Comparison of general data between the two groups ［case （%），±s，n＝69］

表1 2 組一般資料比較［例（%），±s，n＝69］Tab.1 Comparison of general data between the two groups ［case （%），±s，n＝69］

組別平均年齡/歲平均體質量/kg平均慢性阻塞性肺疾病病程/月合并疾病糖尿病高血脂高血壓其他對照組52.29±5.9174.63±6.848.09±1.6218（26.07）29（42.03）15（21.74）6（8.69）觀察組53.05±5.7473.15±6.578.37±1.7919（27.54）28（40.58）13（18.84）4（5.80）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫（慢性阻塞性肺疾病急性加重期）參考文獻［6］ 報道，（1） 有慢性阻塞性肺疾病病史，咳嗽咳痰反復發作，病情恢復至急性加重前狀態，有痰咳嗽、氣短、氣喘、發燒； （2） 叩診呈過清音，出現桶狀胸，肋間隙增寬； （3） 白細胞、中性粒細胞計數顯著升高，符合細菌感染；（4） 支氣管舒張劑吸入后進行肺功能測定，FEV1/FVC＜70%。

1.2.2 中醫（肺腎虧虛型） 參考文獻［7］ 報道，主證咳嗽咳痰，胸悶氣喘，氣短； 次證自汗，腰膝酸軟； 舌淡，苔薄白，脈沉細。

1.3 納入標準 （1） 符合“1.2” 項下診斷標準，需要入院治療； （2） 年齡40 ～75 歲； （3） 患者了解相關研究風險，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1） 對受試藥物過敏； （2） 慢性阻塞性肺疾病緩解期； （3） 妊娠期婦女； （4）精神障礙，不能溝通； （5） 合并肺部感染、支氣管哮喘、肺結核等呼吸道疾??； （6） 治療依從性差； （7） 生命體征不平穩。

1.5 治療手段 對照組采用常規治療，包括低流量吸氧、檢測生命體征、化痰止咳，以及沙丁胺醇（上海信誼金朱藥業有限公司，2.5 mL/支，批號20191103、20211209） 2.5 mL＋0.9%氯化鈉溶液3 mL 霧化吸入，每天3 次，每次15 min，若發生感染則采用注射用頭孢曲松鈉（西南制藥股份有限公司，批號20191005、20211004） 2 g，每天1 次。觀察組在對照組基礎上加用補肺化痰定喘湯，組方藥材炙黃芪30 g，人參、蛤蚧各6 g，麩炒白術、熟地黃、山茱萸各15 g，姜半夏、麻黃、款冬花、地龍、丹參、桑白皮、陳皮、蘇子各10 g，炙甘草3 g，食欲降低者，加砂仁6 g； 乏力明顯者，人參增至10 g； 畏寒者，加制附片10 g； 五心煩熱者，加地骨皮10 g，均來自醫院中藥房，每天1 劑。2組均連續治療4 周。

1.6 指標檢測

1.6.1 主要指標 （1） FVC、FEV1/FVC、PEF，由醫院肺功能室采用肺功能儀（日本美能公司，型號AS-507） 測定；（2） 6 min 步行距離；（3） 慢性阻塞性肺疾病評估測試評分（CAT）［6］，包括咳嗽、睡眠、活動、爬樓、咳痰、胸悶、外出，依據嚴重程度分為3 級，最高5 分，得分越高，癥狀越嚴重； （4） 中醫證候評分［7］，包括咳嗽咳痰（2 分，偶有咳嗽咳痰； 4 分，咳嗽咳痰反復發作，日常生活受影響，藥物干預后緩解，但會復發； 5 分，持續存在）、胸悶氣喘/氣短（2 分，偶有發作，可忍受，可自行緩解； 4 分，胸悶氣喘/氣短反復，藥物干預后緩解，但可復發； 6 分，癥狀嚴重，出現三凹征）、自汗/腰膝酸軟（1 分，程度輕，偶有發作，1 周內發作天數不足3 d； 2分，反復發作，1 周內發作天數3～6 d； 3 分，1 周內每天都發作）。

1.6.2 次要指標 （1） 血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平，采用ELISA 法檢測，相關試劑盒均由上海研卉生物科技有限公司提供，批號20200301、20211206； （2） 血清IL-6、Gal-3 水平，采用ELISA 法檢測，相關試劑盒均由南京建成科技有限公司提供，批號20200203、20220602。

1.7 療效評價 參考文獻［7］ 報道，（1） 顯效，治療后發熱、咳嗽咳痰等癥狀明顯改善，中醫證候評分降低≥70%，聽診時肺部不再產生哮鳴音；（2） 有效，治療后發熱、咳嗽咳痰等癥狀緩解，中醫證候評分降低30% ～69%，聽診時肺部不再出現哮鳴音； （3） 無效，治療后上述癥狀未緩解?？傆行剩?［（顯效例數＋有效例數） /總例數］ ×100%。

1.8 統計學分析 通過SPSS 22.0 軟件進行處理，計量資料均符合正態分布，以（±s） 表示，組間比較采用t檢驗； 計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗（雙側檢驗）。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平 由表2可知，治療后2 組MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表2 2 組血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平比較（±s，n＝69）Tab.2 Comparison of serum MMP-2，HIF-1α and TGF-β1 levels between the two groups （±s，n＝69）

表2 2 組血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平比較（±s，n＝69）Tab.2 Comparison of serum MMP-2，HIF-1α and TGF-β1 levels between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別MMP-2/（ng·mL-1）HIF-1α/（ng·L-1）TGF-β1/（μg·L-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組82.95±9.3867.81±6.24＃96.16±11.6574.15±12.95＃81.26±8.9768.64±4.16＃觀察組83.18±9.5149.69±5.18?！?7.61±11.0358.62±9.51?！?2.36±8.3952.08±5.37?！?/p>

2.2 血清Gal-3、IL-6 水平 由表3 可知，治療后2 組Gal-3、IL-6 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表3 2 組血清Gal-3、IL-6 水平比較（±s，n＝69）Tab.3 Comparison of serum Gal-3 and IL-6 levels between the two groups （±s，n＝69）

表3 2 組血清Gal-3、IL-6 水平比較（±s，n＝69）Tab.3 Comparison of serum Gal-3 and IL-6 levels between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別Gal-3/（ng·mL-1）IL-6/（pg·mL-1）治療前治療后治療前治療后對照組14.90±2.75 11.61±2.04＃ 127.13±14.62 98.12±6.90＃觀察組15.18±3.278.47±1.38?！?29.27±15.27 61.63±4.01?！?/p>

2.3 肺功能指標 由表4 可知，治療后2 組PEF、FEV1/FVC 升高 （P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），但FVC 無明顯差異（P＞0.05）。

表4 2 組肺功能指標比較（±s，n＝69）Tab.4 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝69）

表4 2 組肺功能指標比較（±s，n＝69）Tab.4 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別FVC PEF FEV1/FVC治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組2.09±0.272.18±0.193.45±0.604.04±0.93＃57.24±5.1765.03±6.15＃觀察組2.13±0.302.37±0.243.57±0.674.73±0.89?！?6.63±5.4970.85±5.64?！?/p>

2.4 6 min 步行距離、CAT 評分、中醫證候評分 由表5 可知，治療后2 組6 min 步行距離延長（P＜0.05），CAT 評分、中醫證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表5 2 組6 min 步行距離、CAT 評分、中醫證候評分比較（±s，n＝69）Tab.5 Comparison of 6-minute walk distances，CAT scores and TCM syndrome scores between the two groups （±s，n＝69）

表5 2 組6 min 步行距離、CAT 評分、中醫證候評分比較（±s，n＝69）Tab.5 Comparison of 6-minute walk distances，CAT scores and TCM syndrome scores between the two groups （±s，n＝69）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別6 min 步行距離/m CAT 評分/分中醫證候評分/分治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組207.97±38.19318.73±42.16＃13.37±1.978.13±1.16＃17.76±2.167.05±0.96＃觀察組209.94±39.21419.53±52.13?！?3.69±1.845.42±0.97?！?8.39±2.194.16±0.63?！?/p>

2.5 臨床療效 由表6 可知，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組臨床療效比較［例（%），n＝69］Tab.6 Comparison of clinical effects between the two groups ［case （%），n＝69］

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是臨床發病率較高的氣道慢性炎癥性疾病，患者大多有慢性支氣管炎病史，一旦發生則預后較差，可因低氧血癥、血容量提高、血黏度增加等因素引發肺動脈高壓［8］。感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要因素，可因嚴重缺氧而危及生命，治療時應以快速改善氣道炎癥反應為目標，促進缺氧癥狀改善［9］。研究表明，中醫藥輔助干預有助于提高療效，彌補了單純西醫忽略體質變化的不足，相關研究已成為熱點。

Th 細胞分為Th2 及Th1 亞群，炎性因子失衡與慢性阻塞性肺疾病的關系已得到共識，其中IL-6是由Th1 細胞分泌的炎癥啟動因子［10］，高表達下可使Th1/Th2 平衡向Th1 傾斜，導致單核/巨噬細胞活化，還可損傷血管內皮功能［11］； 可導致氧自由基堆積，故調控其水平有助于促進氧化應激失衡恢復［12］； 其水平升高時可導致血管受損，引起血管收縮，使血壓升高。Gal-3 參與細胞凋亡，還參與炎癥反應發生，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清Gal-3 水平較緩解期患者更高，其水平升高程度與炎癥嚴重程度呈正相關［13］。糖皮質激素可減輕氣道炎癥反應，降低Gal-3 水平，隨著病情改善后其水平可接近正常［14］。本研究發現，治療后觀察組血清IL-6、Gal-3 水平更低，炎癥反應得到有效改善。

纖維化是氣道重構的基礎，調控炎癥反應有助于預防該現象。TGF-β1 Smad3/AP 通路激活是引起纖維化的關鍵機制，可從多靶點阻礙細胞外基質降解，導致小氣道壁厚度增加［15-16］。MMPs 是一種鋅依賴性蛋白酶，參與細胞外基質代謝、炎癥反應和肺纖維化過程，高表達下可促進IL-6 分泌，并且使中性粒細胞等炎癥細胞浸潤于細支氣管壁，最終引起氣道重塑［17］。慢性阻塞性肺疾病患者氧化應激失衡，小氣道堵塞，機體內HIF-1α 呈現高表達，進而與肺泡細胞結合能力降低［18］，并且急性期時缺氧狀態較緩解期明顯加劇，而隨著咳嗽咳痰等癥狀改善后HIF-1α 水平降低［19］。本研究發現，治療后觀察組血清MMP-2、HIF-1α、TGF-β1 水平低于對照組，機體缺氧狀態得到有效改善，同時有助于預防氣道重塑。

在臨床上關于胸肺疾病、呼吸生理檢測的研究中，肺功能指標具有重要意義，診斷慢性阻塞性肺疾病時，需證明患者吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC＜70%，即存在氣流受限。本研究發現，治療后2 組FVC、FEV1/FVC、PEF 均升高，以觀察組更明顯，同時觀察組總有效率更高，6 min 步行距離更長，CAT、中醫證候評分更低，生活質量得到改善。

綜上所述，補肺化痰定喘湯可有效減輕肺腎虧虛型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者臨床癥狀，提高肺功能及運動耐力，改善生活質量，其機制［20-23］主要包括（1） 調控炎性因子，減輕炎癥反應，降低IL-6 表達，促進氣道炎癥改善； （2） 調控TGF-β1、MMP-2 水平，預防纖維化甚至氣道重塑； （3） 調控HIF-1α 表達，緩解缺氧狀態，可能與改善氣道炎癥反應有關； （4） 隨著炎癥反應、缺氧狀態改善，在肺功能指標提高方面也顯示出一定優勢。今后，將從分子通道水平出發作進一步研究，并可通過延長隨訪時間來更全面深入地分析療效及機制。