全血微量元素與維持性血液透析患者食欲下降的關系分析

鄒得娥 劉云 許世林 黎淑婷 陳文璇 劉巖 鐘小仕 梁威鋒

微量元素在人體的病理生理學過程中起著重要作用, 但是對于維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者, 由于腸道吸收下降、腎臟排出減少、透析液帶入雜質等因素的影響, 常出現體內微量元素的失衡狀態［1］。Meta 分析表明, 與健康對照組相比, MHD患者血清或者全血銅、鉛、鎘和鉻較高, 而硒、鋅和錳較低［2］。對于透析患者而言, 食欲減退提示著不良的預后［3,4］。對于非透析人群, 鋅缺乏可能導致味覺異常［5］, 硒缺乏會影響胃腸道發育及其內分泌功能［6］,這些微量元素的缺乏都可能使患者食欲出現下降。然而目前關于全血微量元素和MHD 患者食欲關系的研究較少, 本研究旨在以橫斷面設計探討MHD 患者全血微量元素水平與食欲的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單中心橫斷面研究, 以2019 年9 月在本院血液凈化中心行MHD 的120 例患者作為研究對象。納入標準：①在本中心透析時間≥3 個月, 血液透析頻率為3 次/周, 4 h/次；②年齡＞18 歲；③知情并同意參與本研究。排除標準：①患有轉移性惡性腫瘤或晚期肝病患者；②急性感染或正使用抗生素治療的患者；③有意識障礙, 無法正確回答問題的患者；④拒絕回答量表提問的患者。本研究已獲得醫院倫理委員會的批注, 授權碼為：穗紅院醫倫審 2019-235-01。

1.2 研究方法

1.2.1 人口學和臨床資料的搜集 收集患者的基本資料、實驗室檢查數據和治療方案?；举Y料包括性別、年齡、身高、干體質量、原發病和透析齡；實驗室檢查數據包括透析前營養相關指標［前白蛋白、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血清白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、GNRI、SGA、營養風險篩查2002(NRS2002)評分］、全血微量元素(全血錳、鉛、銅、硒和鋅)、透析相關指標［單室模型尿素清除指數(spKt/V)、 全 段 甲 狀 旁 腺 素(iPTH)、C 反 應 蛋 白(C-respective protein, CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、透析前尿素氮、透前肌酐、白細胞計數、轉鐵蛋白、鐵蛋白、血清鐵、中性粒細胞計數、鈣、磷、鈣磷乘積、透前碳酸氫鹽、淋巴細胞絕對值］；治療方案包括每日服用藥物種類和是否使用高通量透析器透析。本中心所有患者均使用碳酸氫鹽透析液, 使用的高通量透析器為貝恩醫療設備有限公司生產的B-16H 型號透析器［表面積1.6 m2, 超濾系數71 ml/(h·mm Hg)(1 mm Hg=0.133 kPa)］。由護士采集患者透析前靜脈血液5 ml, 在常溫下2 h 內送至本院生化實驗室, 采用全自動生化分析儀檢測(日立7600-020)生化項目。

1.2.2 人口學和生化指標調整 依據2017 KDIGO指南［7］和2019 中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南概要［8］, MHD 患者透析前碳酸氫鹽、iPTH、磷、CRP 和spKt/V、Hb 靶目標值分別為≥22 mmol/L、≥300 pg/ml、≥1.78 mmol/L、≤3 mg/L、≥1.2、110～120 g/L。

1.2.3 MHD 患者食欲評估 采用簡化營養食欲調查表(simplified nutritional appetite questionnaire, SNAQ)［9］對入選患者進行食欲評估, 評分越高提示食欲越好。SNAQ 可用于評估慢性腎臟疾病人群的食欲程度［10］,具有較高的靈敏度(82%)和特異性(85%)［11］。問卷包括如下方面：食欲, 飽腹感, 食物味道和每天進餐的次數。對于每個問題, 從1(最糟糕)～5 分(很好), 患者應指出最適合其當前情況的答案。SNAQ 總分最高為20 分, 而評分＜14 分表示6 個月內存在體重減輕至少5%的風險［12］。根據SNAQ 評分結果將患者分為食欲較好組(評分≥14 分, 99 例)和食欲下降組(評分＜14 分, 21 例)。

1.2.4 微量元素的測定 采用曲拉通(X-100, 上海源聚生物科技有限公司)和硝酸(優級純, CNW)試劑,利用上海源聚生物科技有限公司電感耦合等離子質譜儀(ICP-MS, Agilent 7900)分析微量元素在全血中的含量。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M(P25, P75)表示, 采用非參數檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。使用單因素及多因素二分類Logistic 回歸模型分析食欲的影響因素, 單因素分析中P＜0.15 的變量可放入多因素分析。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基礎資料比較 共納入患者120 例, 平均年齡(63.10±14.16)歲, 中位透析齡34.00(16.00, 53.75)個月,平均體質量指數(22.89±3.83)kg/m2；其中男66 例(55.0%), 女54 例(45.0%)；原發性腎小球腎炎5 例(4.2%),糖尿病腎病47 例(39.2%), 高血壓腎病41 例(34.2%),其他17 例(14.2%), 原因不明10 例(8.3%)。兩組患者年齡、透析齡、體質量指數和原發病比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；食欲下降組女性患者占比高于食欲較好組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者基礎資料、實驗室檢驗結果、治療方案比較［ ±s, M(P25, P75), n(%)］

表1 兩組患者基礎資料、實驗室檢驗結果、治療方案比較［ ±s, M(P25, P75), n(%)］

項目 類別 MHD 患者(n=120) 食欲較好組(n=99) 食欲下降組(n=21) t/Z/χ2 P基礎資料 年齡(歲) 63.10±14.16 62.11±14.51 67.76±11.61 1.673 0.097透析齡(個月) 34.00(16.00, 53.75) 34.00(17.00, 53.00) 34.00(10.50, 74.00) 0.169 0.866體質量指數(kg/m2) 22.89±3.83 22.93±3.96 22.65±3.02 0.305 0.761性別 男 66(55.0) 61(61.6) 5(23.8) 10.005 0.002女54(45.0) 38(38.4) 16(76.2)a原發病 原發性腎小球腎炎 5(4.2) 5(5.1) 0糖尿病腎病 47(39.2) 34(34.3) 13(61.9)高血壓腎病 41(34.2) 38(38.4) 3(14.3)其他 17(14.2) 13(13.1) 4(19.0)原因不明 10(8.3) 9(9.1) 1(4.8)營養相關指標 前白蛋白(mg/L) 300.60(260.63, 357.38) 305.90(264.20, 362.40) 281.90(223.45, 323.70)a 1.989 0.047 Hb(g/L) 101.23±19.51 102.88±19.69 93.48±17.00a 2.031 0.044血清白蛋白(g/L) 36.50(34.03, 38.85) 36.80(34.20, 39.60) 35.10(33.15, 37.80)a 2.100 0.036高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 1.04±0.35 1.07±0.36 0.92±0.29 1.788 0.076低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 2.69±0.88 2.68±0.89 2.73±0.86 0.235 0.814極低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 0.38(0.14, 0.76) 0.39(0.16, 0.65) 0.37(0.11, 0.81) 0.173 0.863總膽固醇(mmol/L) 4.25±1.08 4.24±1.05 4.30±1.26 0.229 0.819甘油三酯(mmol/L) 1.30(0.73, 2.10) 1.10(0.70, 2.10) 1.60(0.90, 2.25) 1.425 0.154 GNRI(分) 93.87±6.29 94.47±6.11 90.45±6.41a 2.715 0.008 SGA 評分(分) 5.00(4.00, 6.00) 6.00(5.00, 6.00) 5.00(4.00, 5.00)a 3.600 0.000 NRS2002 評分(分) 2.00(1.00, 3.00) 2.00(1.00, 3.00) 2.00(1.00, 4.00) 1.403 0.161 7.422 0.086

續表1

注：與食欲較好組比較, aP＜0.05

項目 類別 MHD 患者(n=120) 食欲較好組(n=99) 食欲下降組(n=21) t/Z/χ2 P全血微量元素 全血鋅(mg/L) 5.40(4.60, 6.55) 5.50(4.50, 6.60) 5.00(4.70, 5.60) 0.909 0.363全血銅(μg/L) 823.85(739.85, 930.20) 798.90(731.10, 915.70) 906.00(800.30, 1049.00)a 2.342 0.020全血錳(μg/L) 13.45(10.05, 17.58) 13.60(10.00, 17.50) 12.60(9.95, 18.45) 0.166 0.868全血鉛(μg/L) 43.00(35.85, 56.20) 44.00(37.10, 56.60) 42.50(32.40, 48.70) 1.388 0.165全血硒(μg/L) 104.00(94.50, 113.87) 105.27(94.68, 115.20) 103.12(93.32, 107.24) 0.615 0.539透析相關指標 spKt/V 1.23(1.10, 1.45) 1.21(1.09, 1.44) 1.30(1.13, 1.51) 0.992 0.321 iPTH(pg/ml) 225.91(148.27, 390.09) 230.95(151.05, 397.07) 201.36(146.32, 391.68) 0.798 0.425 CRP(mg/L) 4.35(1.43, 9.30) 3.20(1.10, 8.20) 8.30(3.95, 11.85)a 2.573 0.010 IL-6(pg/ml) 9.04(5.25, 16.00) 8.77(4.71, 15.19) 13.34(8.27, 19.56)a 2.290 0.022透析前尿素氮(mmol/L) 21.17±5.66 21.13±5.47 21.38±6.65 0.186 0.853透前肌酐(μmol/L) 801.00(672.50, 954.00) 807.00(681.00, 974.00) 796.00(650.50, 903.50) 0.408 0.684白細胞計數(×109/L) 5.96(4.93, 7.23) 5.81(4.71, 6.87) 7.13(5.74, 8.36)a 2.397 0.017轉鐵蛋白(g/L) 1.63(1.43, 1.94) 1.65(1.44, 1.93) 1.51(1.34, 2.11) 0.749 0.454鐵蛋白(μg/L) 401.70(89.25, 895.86) 425.00(105.80, 930.80) 359.30(66.90, 685.35) 1.479 0.134血清鐵(μmol/L) 12.50(8.45, 16.73) 12.80(8.70, 16.90) 10.50(7.35, 14.90) 1.333 0.183中性粒細胞計數(×109/L) 3.96(3.30, 4.97) 3.85(3.13, 4.74) 4.97(3.82, 5.99)a 2.631 0.009鈣(mmol/L) 2.24(2.12, 2.36) 2.24(2.12, 2.35) 2.19(2.12, 2.36) 0.441 0.681磷(mmol/L) 1.86±0.57 1.87±0.59 1.85±0.52 0.144 0.886鈣磷乘積 52.28±17.43 52.44±17.77 51.52±16.08 0.219 0.827透前碳酸氫鹽(mmol/L) 23.10±3.97 23.24±4.13 22.43±3.12 0.848 0.398淋巴細胞絕對值(×109/L) 1.06±0.39 1.07±0.41 1.04±0.28 0.319 0.750治療相關指標 未使用高通量透析器 89(74.2) 70(70.7) 19(90.5) 3.534 0.060每天服用3 種以上藥物 102(85.0) 85(85.9) 17(81.0) 0.327 0.567

2.2 兩組實驗室檢查結果比較 與食欲較好組相比,食欲下降組患者的透析前血清白蛋白、Hb、前白蛋白水平及GNRI、SGA 評分較低, 全血銅、CRP、IL-6、白細胞計數和中性粒細胞計數較高, 差異均具有統計學意義(P＜0.05)。兩組高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、NRS2002 評分、全血錳、全血鉛、全血硒、全血鋅、spKt/V、iPTH、透析前尿素氮、透前肌酐、轉鐵蛋白、鐵蛋白、血清鐵、鈣、磷、鈣磷乘積、透前碳酸氫鹽、淋巴細胞絕對值比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.3 兩組治療方案比較 兩組每天服用3 種以上藥物和使用高通量透析器透析治療占比比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.4 兩組調整人口學和生化指標后比較 依據2017KDIGO 指南和2019 中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南概要設置的MHD 患者透析前靶目標值調整人口學和生化指標, 與食欲較好組相比, 食欲下降組年齡≥65 歲、CRP＞3 mg/L 患者占比較高, 差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組貧血(Hb＜110 g/L)、透前碳酸氫鹽≥22 mmol/L、iPTH≥300 pg/ml、磷≥1.78 mmol/L、spKt/V≥1.2、透析齡＞5 年、IL-6≥7 pg/ml 占比比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組調整人口學和生化指標后比較［n(%)］

2.5 影響MHD 患者食欲因素的Logistic 回歸分析以食欲情況作為因變量, 年齡、性別、是否貧血、CRP、spKt/V、是否使用高通量透析器、是否每天服用3 種以上藥物、血清IL-6 和全血銅分別作為自變量進行單因素二元Logistic 回歸分析, 結果顯示, MHD患者食欲下降的影響因素為年齡≥65 歲、女性、CRP＞3 mg/L 和較高的全血銅(P＜0.05)。因為CRP 和IL-6同為炎癥指標, 為避免多重共線性, 使用有向無環圖+效應改變法行變量篩選, IL-6 被選擇進入方程。根據單因素分析結果, 繼續將單因素分析中P＜0.15 的年齡、性別、IL-6、貧血、使用高通量透析器和全血銅共6 個變量作為自變量, 選入Logistic 回歸分析模型(向前：有條件的)。結果顯示：較高的全血銅、女性和年齡≥65 歲是MHD 患者食欲下降的獨立危險因素(P＜0.05)。見表3。

表3 MHD 患者食欲的影響因素分析

3 討論

本研究顯示, 本院血液凈化中心有17.5%的患者出現食欲下降, 比Zabel 等［13］報道的30%～40%低。研究表明, 食欲下降和MHD 患者營養不良相關［4］, 并且是全因死亡的獨立危險因素［3］。Bossola 等［14］認為,MHD 患者食欲下降的原因可能與營養、炎癥、激素(例如, 瘦素、食欲素和生長素釋放肽)相關。雖然在非透析人群, 有研究表明鋅、硒缺乏與食欲下降有關［5,6］,但是國內外對微量元素和MHD 患者食欲關系的研究較少, 為了進一步探索影響MHD 患者食欲的相關因素,在分析了本中心患者的臨床及實驗室檢查和微量元素數據后, 發現較高的全血銅水平、女性和年齡≥65 歲是患者發生食欲下降的獨立危險因素。

銅是人體內30 多種酶的輔酶, 參與體內造血、合成代謝、抗氧化作用和機體免疫等許多重要的生化代謝過程。國外有學者使用電感耦合等離子體質譜法檢測了106 名健康志愿者的全血微量元素, 其中全血銅的范圍為742～1513 μg/L［15］。雖然沒有大樣本的研究明確MHD 患者的血銅范圍, 但是, Tonelli 等［16］近年發表的經典前瞻性血透患者的微量元素研究就使用了該界值。多項研究認為, MHD 患者的血銅水平高于健康對照組［2］?？赡芘c血液透析出現血液的濃縮、透析膜的釋放、飲食攝入、透析液的源水組成或與肝臟銅的代謝損害有關, 而且, 這類患者氧化應激和炎癥狀態也可導致全血銅和血清銅升高, 且隨著血透時間的延長而逐漸升高［17］。在本研究中, 總體患者中位全血銅是823.85(739.85, 930.20) μg/L, 尚在他人界定的正常值范圍內, 但是很可能由于以上因素, 能夠使MHD 患者獲得臨床獲益的血銅界值低于健康人界值。

MHD 患者較高的全血銅水平和食欲減退有關, 可能有如下原因：首先, 有研究者發現在肥胖患者［18］和健康人［19］血清瘦素水平與血清銅呈正相關, 進而推測銅可能在瘦素分泌中起著潛在作用, 而瘦素是一種抑制食欲的激素［20］, 尿毒癥患者體內瘦素水平較健康人顯著升高［21］, 較高的全血銅水平在MHD 患者中可能反映著較高的瘦素水平。其次, 通過芬頓反應和氧化還原反應, 二價銅離子可促進氧自由基的形成, 引起機體炎癥/氧化應激反應［22］。Zabel 等［13］研究表明, 炎癥不但可以刺激瘦素分泌增加而且可以使生長激素釋放肽分泌減少, 后者是一種能刺激食欲的肽［23］, 最終導致患者食欲下降, 這提示著MHD 患者血銅的升高可能從另外一個途徑和食欲下降存在關聯。

本研究結果顯示女性MHD 患者發生食欲下降的風險高于男性患者。這主要是因為女性患者體內的雌激素較男性患者高, 而后者會對食物的攝入有一定的抑制作用［24］。本研究結果顯示年齡≥65 歲MHD 患者發生食欲下降的風險較高。這可能與老年人的嗅覺和味覺的減退、胃腸道疾病、進餐困難、行動不便和獨自生活等各種因素相關［25］。

本研究存在一定的局限性。首先, 這是一項橫斷面研究, 因此無法解釋血銅和食欲減退的因果關系；其次, 本研究是單中心研究, 樣本量較小, 可能存在偏倚；第三, 本研究沒有測定血清瘦素、生長激素釋放肽及氧化應激指標, 無法闡明血銅升高和這三者的關系；最后, 研究者僅僅使用了量表來評估患者的食欲,并沒有收集患者的食物攝入量數據, 所以不能對患者食欲減退做出全面評估。盡管本研究提示較高的全血銅和MHD 患者的食欲減退獨立相關, 但是兩者的因果關系需要大樣本、前瞻性的研究進一步深入探討。

綜上所述, MHD 患者較高的全血銅水平是發生食欲下降的獨立危險因素。因此, 推測較高的全血銅水平在MHD 患者的食欲下降中可能起著重要作用。