多烯磷脂酰膽堿聯合阿托伐他汀對酒精性脂肪肝患者肝功能及血漿ET、血清TNF-α的影響

鄧廣旭 廖芬 何笑金

現代人生活壓力大, 飲食結構變化大, 導致近年來AFL 的發病率逐年升高。AFL 是由于長期大量飲酒,使肝細胞產生大量乙醛等毒性物質, 釋放出大量的羥基和自由基, 引起機體代謝紊亂［1］。以肝區不適、食欲減退等為常見癥狀, 若得不到及時有效干預, 病情可發展為酒精性肝病、酒精性肝炎等, 繼續發展可導致肝硬化, 甚至是肝癌, 治療難度增大。對于AFL 的臨床干預原則通常為藥物保肝治療、囑患者戒酒、營養支持等。臨床常用的保肝藥物以PPC 為代表之一, 可有效降低機體炎性因子水平, 幫助氧自由基清除, 促進受損肝細胞修復和再生, 延緩和阻礙肝細胞發生壞死,保護肝功能。相關研究指出［2］, 脂代謝紊亂在AFL 發生及推動病情進展中皆起著重要的作用。他汀類是獲臨床實踐認可有效的調節血脂藥物, 可降低血脂水平和肝中膽固醇含量, 對脂肪性肝病有良好的輔治作用［3］。本研究探討PPC 聯合阿托伐他汀治療AFL 的療效及對肝功能指標、血漿ET、血清TNF-α 的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年2 月～2023 年2 月期間收治的98 例AFL 患者, 隨機抽取分為對照組及觀察組,各49 例。對照組中, 男31 例, 女18 例；年齡34～75 歲,平均年齡(57.13±7.79)歲；病程1～8 年, 平均病程(5.51±1.73)年；按超聲表現為中度35 例, 重度14 例；按肝功能蔡爾德-皮尤改良評分(CTP)為A 級15 例,B 級22 例, C 級12 例；體質量指數(BMI)23.8～30.5 kg/m2,平均BMI(26.21±2.33)kg/m2。觀察組中, 男28 例, 21 例；年齡35～74 歲, 平均年齡(57.24±7.61)歲；病程1～7 年,平均病程(5.27±1.69)年；按超聲表現為中度37 例, 重度12 例；按CTP 評分為A 級17 例, B 級22 例, C 級10 例；BMI 23.2～30.1 kg/m2, 平均BMI(26.04±2.19)kg/m2。兩組一般資料無統計學差異(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①參照《脂肪性肝病》關于AFL的診斷標準［4］, 經臨床癥狀、酒精口服法負荷試驗、肝功能檢測、B 超檢查等確診；②年齡在34～75 歲；③病程≥1 年；④有長期飲酒史；⑤ALT 和AST 異常升高；⑥合并不同程度脂代謝異常；⑦首次接受脂肪肝相關藥物治療；⑧對研究均知情同意。

1.2.2 排除標準 ①合并免疫性肝病、病毒性肝炎、肝癌、肝硬化者；②伴下肢水腫、門靜脈高壓、黃疸、肝脾腫大者；③合并其他惡性腫瘤、全身感染者；④腎功能不全者；⑤對本研究用藥有禁忌證或過敏史；⑥哺乳期、妊娠期婦女；⑦認知異?；蚓窦膊?、治療依從性差者。

1.3 治療方法 兩組患者均囑咐戒煙酒、低脂高纖維飲食、適當有氧運動、補充維生素等。

對照組給予PPC 治療。多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥有限公司, 國藥準字H20057684, 規格：5 ml∶232.5 mg)1 次/d, 10 ml/次, 靜脈注射。觀察組給予PPC 聯合阿托伐他汀治療。PPC 方案同對照組；阿托伐他汀鈣片(浙江樂普藥業股份有限公司, 國藥準字H20133127, 規格：10 mg)1 次/d, 10 mg/次, 口服。兩組皆連續治療2 個月。

1.4 觀察指標及判定標準 治療前后取患者空腹肘靜脈血, 經3000 r/min 離心15 min, 將血清與血漿分離, 分成3 份, 放入-80℃冰箱備用。儀器使用日立7180 型全自動化生化分析儀, 全程嚴格遵守實驗室質控和試劑盒上說明書操作。

1.4.1 肝功能指標 采用中山創藝提供的試劑盒, 以速率法為檢測方法, 對血清中ALT、AST 水平進行測定。

1.4.2 血脂指標 采用中山創藝提供的試劑盒, 以膽固醇氧化酶法檢測TC, 以選擇保護勻相法檢測LDL-C,以抗體抑制勻相法檢測HDL-C, 采用廣州科方提供的試劑盒、以酶法檢測TG。

1.4.3 炎性因子、血漿ET 采用深圳帝邁提供的CRP試劑盒, 以膠乳增強免疫散射比濁法檢測血清中CRP,采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清TNF-α、血漿ET 水平。

1.4.4 臨床效果 參考《脂肪肝防治指南》［5］, 結合臨床癥狀, 血脂、肝功能和B 超檢查結果, 進行綜合療效評定。顯效：食欲減退、周身乏力及肝區疼痛等癥狀完全消失, 血脂、肝功能指標恢復正常, B 超提示肝臟脂肪無明顯沉積；有效：癥狀、血脂及肝功能指標有改善, B 超提示肝臟脂肪沉積減少；無效：癥狀、血脂、肝功能和B 超檢查結果均無明顯變化, 或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.5 不良事件 記錄治療期間惡心嘔吐、周身乏力等藥物不良反應, 并定期復查腎功能指標, 記錄腎功能異?；蜓蚯闆r。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 軟件統計。以均數±標準差(±s)表示計量數據, 用t 檢驗；計數數據以率(%)表示, 用χ2檢驗。P＜0.05 為有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標比較 兩組治療后的ALT、AST 水平均比治療前下降, 且觀察組明顯低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標比較( ±s, U/L)

表1 兩組治療前后肝功能指標比較( ±s, U/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 ALT t P AST t P治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 97.51±12.23 44.75±6.36ab 26.792 0.000 73.89±7.78 40.65±4.62ab 25.715 0.000對照組 49 97.88±12.36 68.87±7.78a 13.904 0.000 73.74±7.71 58.11±5.85a 11.305 0.000 t 0.149 16.802 0.096 16.396 P 0.882 0.000 0.924 0.000

2.2 兩組治療前后血脂指標比較 兩組治療后的TG、TC、LDL-C 水平均比治療前下降, HDL-C 水平比治療前升高, 且觀察組改善幅度比對照組更明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂指標比較( ±s, mmol/L)

表2 兩組治療前后血脂指標比較( ±s, mmol/L)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 時間 TG TC LDL-C HDL-C觀察組 49 治療前 2.71±0.34 5.60±0.93 3.64±0.65 0.88±0.15治療后 1.05±0.13ab 3.07±0.66ab 1.79±0.35ab 1.40±0.14ab t 31.923 15.530 17.542 17.740 P 0.000 0.000 0.000 0.000對照組 49 治療前 2.73±0.32 5.63±1.04 3.60±0.66 0.93±0.17治療后 1.77±0.22a 4.32±0.75a 2.49±0.47a 1.05±0.09a t 17.305 7.152 9.590 4.367 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療前組間 0.300 0.151 0.302 1.544 P治療前組間 0.765 0.881 0.763 0.126 t治療后組間 19.723 8.758 8.362 14.721 P治療后組間 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組治療前后炎性因子和血漿ET 水平比較 兩組治療后的CRP、TNF-α、ET 水平均比治療前下降,且觀察組明顯低于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子和血漿ET 水平比較( ±s)

表3 兩組治療前后炎性因子和血漿ET 水平比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與對照組治療后比較, bP＜0.05

組別 例數 時間 CRP(mg/L) TNF-α(pg/ml) ET(pg/ml)觀察組 49 治療前 4.76±0.41 540.98±11.17 1.18±0.25治療后 2.21±0.57ab 247.76±12.08ab 0.34±0.07ab t 25.422 124.753 22.649 P 0.000 0.000 0.000對照組 49 治療前 4.78±0.42 541.15±11.22 1.19±0.35治療后 3.36±0.53a 332.68±12.21a 0.79±0.13a t 14.699 88.003 7.499 P 0.000 0.000 0.000 t治療前組間 0.239 0.075 0.163 P治療前組間 0.812 0.940 0.871 t治療后組間 10.343 34.609 21.334 P治療后組間 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組臨床效果比較 觀察組治療后總有效率明顯高于對照組(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組臨床效果比較［n, n(%)］

2.5 兩組治療期間不良事件發生情況比較 兩組不良事件發生率無統計學差異(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間不良事件發生情況比較［n, n(%)］

3 討論

AFL 是臨床上常見的一種慢性肝病, 其發生主要與長期酒精飲用過量有關, 初時癥狀不典型, 隨著病情發展至中、重度脂肪肝, 可出現食欲減退、周身乏力、肝區疼痛等癥狀, 病情繼續進展, 甚至可出現肝纖維化、肝硬化、癌變等嚴重后果。臨床建議早預防、早干預,基礎干預手段一般是戒煙酒、營養干預、補充維生素等, 藥物治療多以保肝、降脂、抗氧化等藥物為主, 以減輕肝損傷程度, 阻礙病情的進展。PPC 是常用的一種保肝藥物, 其含B、E 族維生素, 有協助保護肝細胞功能的作用；通過主動結合肝細胞和其細胞器, 對膠原的合成及脂質過氧化過程進行抑制, 促進肝細胞膜的修復和維穩, 從而修復和保護受損的肝細胞生物膜、肝竇內皮細胞［6］。相關研究指出［7］, PPC 可通過使低密度脂蛋白(LDL)下降, 高密度脂蛋白(HDL)升高, 促進機體攝取膽固醇的作用, 從而調節脂代謝。PPC 能激活卵磷脂膽固醇?；D移酶與脂質代謝酶, 調節脂代謝過程, 促使肝內堆積膽固醇HDL 轉化, 血清膽固醇水平隨之明顯下降。還有研究中指出［8］, PPC 內含的不飽和膽堿成分, 可增強膜蛋白酶的生物活性, 從而使肝細胞的炎癥纖維化變性的過程得到抑制, 預防和阻礙病情進展。但PPC 單一用藥療效不夠理想, 尤其調節脂代謝方面的效果欠佳, 需輔以其他藥物聯合治療, 協同增效。

本研究中, 兩組治療后的肝功能及血脂指標均比治療前改善, 與對照組相比, 觀察組各指標改善更明顯, 且觀察組治療2 個月后的總有效率明顯更高, 提示PPC 聯合阿托伐他汀治療AFL 的效果優于單用PPC 治療, 可有效降低血脂水平, 保護肝功能。相關研究指出［9］, 體內的脂質代謝紊亂與脂肪肝的發生、推動病情發展皆存在密切關系, 機體處于脂代謝紊亂之下, 肝臟代謝碳水化合物、脂肪酸的過程會受阻, 大量毒性物質堆積肝內, 誘導肝細胞氧化應激反應, 大量增殖星狀細胞, 從而激發肝細胞損傷。因此, 臨床認為在保肝治療的同時, 積極采用降脂藥物調節脂代謝紊亂, 可提升保肝治療效果, 對減輕肝炎性損傷和氧化應激損傷有積極的作用, 改善預后［10-13］。阿托伐他汀是常用和有效的調脂類藥物, 通過對TC、TG 結合血液膽固醇的通道進行阻斷, 抑制LDL-C 的合成, 使得血液中脂蛋白、膽固醇的濃度下降, 抑制脂質在肝區內的堆積和釋放, 還能使纖溶酶活性降低, 從而抑制其過度表達, 起到良好調節血脂、阻礙脂肪病變的發生和發展的作用, 有利于損傷的肝組織恢復［14-16］。

相關研究指出［17］, 血漿ET 及相關炎性因子表達水平與肝臟損傷程度存在明顯相關性, 因此, 血漿ET及炎性因子的高表達, 提示著機體處于肝細胞損害和炎癥損傷狀態。血漿ET 是細菌進入機體后, 會刺激激活環氧化酶和脂加氧酶的活性, 釋放出大量的炎性因子, 如CRP、IFN-α、白細胞介素等引起炎癥反應；還可刺激外周單個核細胞和中性粒細胞, 產生大量活性氧自由基, 引起肝氧化應激損傷；ET 還可對內皮細胞起作用, 產生多種生物活性因子, 內皮細胞和白細胞大量粘附, 從而介導由此所致的肝竇損傷［18-20］。本研究中, 兩組治療后的血漿ET 及炎性因子均比治療前改善, 觀察組改善更明顯, 提示PPC 聯合阿托伐他汀治療AFL, 可有效降低炎癥反應, 可能抑制由ET 所誘導的氧化應激肝損傷。另外, 本研究中兩組治療期間不良事件發生率無統計學差異(P＞0.05), 提示PPC 聯合阿托伐他汀治療AFL, 不會增加胃腸道反應和腎臟毒性,安全性較好。

綜上所述, PPC 聯合阿托伐他汀治療AFL 的療效確切, 可有效降低炎癥反應和血脂水平, 保護肝功能,不良事件少, 安全可靠。