耐多藥肺結核合并2 型糖尿病1 例并文獻復習

馮治宇 袁園 黃顯林

耐多藥肺結核的診治是全球結核病控制的重難點問題, 耐多藥肺結核病發現率低是結核病控制中的一大挑戰。若合并糖尿病將進一步加大治療難度, 影響疾病的轉歸。既往研究發現, 糖尿病使得肺結核患病風險增加3 倍, 且血糖控制不佳對抗結核治療產生不利影響, 如延長痰培養陰轉時間, 導致治療失敗、復發、死亡等, 兩病并發時患者肺部病灶范圍廣泛且易形成空洞、耐藥率增加等。因此必須堅持兩病兼治、兩病兼管的原則, 進行規范化的治療管理?，F將本院收治的1 例耐多藥肺結核合并2 型糖尿病病例資料進行整理, 并結合文獻回顧復習, 以期為臨床醫師診治提供參考, 現報告如下。

1 病例資料

男性患者, 65 歲, 因“反復咳嗽、咳痰4 年余”入院就診?；颊?015 年5 月～2016 年5 月因咳嗽、咳痰, 在當地慢病站查痰涂片抗酸桿菌陽性, 診斷為初治菌陽肺結核, 予H-R-Z-E 抗結核治療1 年后遵醫囑停藥。2017 年1 月～2017 年11 月因咳嗽、咳痰癥狀再發,偶伴咳血絲痰, 痰涂片抗酸桿菌陽性, 診斷菌陽復治肺結核, 予H-R-E-Lfx 抗結核治療11 個月, 癥狀無改善, 且咯血量增多, 復查痰菌仍陽性。2017 年12 月～2019 年4 月 更 改 為Pa-R-Z-E-Lfx 抗 結 核 治 療1 年余, 上述癥狀無改善, 復查痰菌仍陽性, 胸部CT 提示病灶增多, 空洞增大。2019 年3 月21 日查痰培養有結核分枝桿菌生長, 藥敏提示H、R、Lfx、Mfx 均耐藥,2019 年5 月在本科查痰涂片抗酸桿菌陽性(2+), 結核分枝桿菌耐藥基因檢測提示H、R 及FQs 耐藥, 擬診耐多藥肺結核入住本科。既往有2 型糖尿病病史4 年余,未系統降糖治療, 空腹血糖波動于8～15 mmol/L。有膽囊結石、腎結石病史6 年, 未系統治療。入院查體：雙肺呼吸音粗, 雙肺可聞及濕性啰音, 心率88 次/min,律齊, 未聞及病理性雜音, 余查體未見明顯異常。

實驗室檢驗及檢查資料：血常規、大小便常規、肝腎功能、電解質常規、甲狀腺功能及腫瘤標志物均正常, 空腹血糖12.98 mmol/L, 糖化血紅蛋白8.8%；痰涂片(2+), 溶解曲線法耐藥基因檢測H、R 及FQs 耐藥；2019 年3 月21 日痰培養有結核分枝桿菌生長, 藥敏提示H、R、Lfx、Mfx 耐藥, 鏈霉素、阿米卡星、對氨基水楊酸鈉、環絲氨酸、丙硫異煙胺敏感；2019 年5 月20 日胸部CT：雙肺結核并雙上空洞, 右上肺含氣不全, 與2018 年7 月舊片對比病灶增多, 空洞增大；心電圖檢查：竇性心律, 大致正常心電圖, QTc 間期407 ms；心臟彩超：主動脈瓣退行性變并輕度返流, 輕度二尖瓣返流, 輕度三尖瓣返流。

診斷：①繼發性肺結核, 上0 中下/上0 中下, 涂(+), 培(+), 復治(Pre-XDR)；②2 型糖尿病。

治療方案：患者自2019 年5 月20 日起予6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 方案抗結核治療, 其中：Bdq:貝達喹啉, 第1～2 周400 mg q.d.,第3～24 周200 mg 3 次/周；Lzd：利奈唑胺, 600 mg q.d.；Cs：環絲氨酸, 早500 mg, 晚250 mg, 服用Cs 同時予以維生素B6200 mg t.i.d.拮抗Cs 神經系統毒性；Cfz:氯法齊明, 100 mg q.d.；Pas：對氨基水楊酸鈉, 5 g b.i.d.；Pto：丙硫異煙胺, 200 mg t.i.d.。同時予以門冬胰島素注射液, 三餐皮下注射各10 U。

治療效果：經上述抗結核治療及胰島素降糖治療2 周后患者咳嗽咳痰癥狀明顯減少, 無氣促, 無咯血,無發熱, 胃納一般, 肺部濕啰音減少, 2 個月后體重開始逐漸增加?？菇Y核治療3 個月后復查痰菌陰轉, 半年后復查胸部CT 病灶明顯吸收, 空洞縮小(見圖1,圖2), 此后患者多次復查痰菌均為陰性, 復查胸部CT病灶持續吸收好轉(見圖3, 圖4), 監測空腹血糖控制在6～8 mmol/L 之間, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L之間, 糖化血紅蛋白控制在6%～7%。遂于完成6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 的18 個 月的規則抗結核治療方案后臨床治愈停藥, 停藥時患者偶有咳嗽, 無咯血, 無發熱, 無多飲多食多尿等癥狀,肺部濕啰音消失, 體重增加3 kg, 胃納良好, 二便正常,全療程患者未發生不良反應。

圖1 2019 年5 月20 日胸部CT(治療前)

圖2 2019 年11 月7 日胸部CT(治療6 個月)

圖3 2020 年8 月4 日胸部CT(治療15 個月)

圖4 2020 年11 月3 日(治療18 個月)

2 討論

根據世界衛生組織(WHO)《2020 年全球結核病報告》［1］, 我國結核病負擔高居全球第二位, 2019 年我國新增肺結核病例72.83 萬, 其中實驗室確診的耐多藥/利福平耐藥結核病(MDR/RR-TB)1.82 萬, 與估算的病例數6.5 萬相比存在較大的缺口, 提示我國依然面臨耐藥結核病發現率低的挑戰。本病例在此次治療前的2 次抗結核治療均失敗, 主要原因之一正是未及時考慮到耐藥肺結核可能, 患者復治菌陽肺結核予以抗結核治療2 個月痰菌仍未陰轉, 此時應考慮有耐藥肺結核可能, 但本病例一直未做耐藥方面檢查, 繼續使用以HR 等一線藥物為主的方案治療, 最終導致治療失敗。因此, 為提高我國耐藥結核病患者的發現水平,“十二五”和“十三五”全國結核病防治規劃［2,3］中提出了“對病原學檢查陽性肺結核患者和耐多藥高危人群進行耐藥篩查”的策略, 在臨床工作中, 遵照這一策略進行診療, 可以達到早發現早治療的目的。

除面臨患病巨大挑戰外, 耐藥結核病的治療迫切需要新的、副作用更少的方案, 在減輕疾病負擔同時縮短治療持續時間, 以改善病患依從性。2013 年6 月WHO 推薦Bdq 作為一種新型抗結核藥物, 對敏感和耐藥的結核分枝桿菌均具有良好的抗菌活性。無論是WHO, 還是我國2019 年的《耐藥結核病化學治療指南》以及《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識》均推薦Bdq 為耐藥結核病長療程和短療程化療首選藥物之一。本病例的患者根據藥敏結果明確診斷為耐多藥肺結核合并2 型糖尿病, 及時遵照指南推薦的用藥原則, 制定了除喹諾酮類(耐藥)以外的所有A+B 組藥物(Bdq-Lzd-Cfz-Cs)加上2 個C 組藥物(Pas-Pto)組成的強有力的抗結核方案, 治療第3 個月就實現痰菌陰轉, 肺部病灶持續吸收好轉, 最終治愈停藥。

同樣作為全球關注的主要健康問題還包括糖尿病與肺結核共病, 2013 年我國慢性病及其危險因素監測顯示, 18 歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%［4］,2017 年, 全球已有4.25 億糖尿病患者, 并且預計到2045 年將升至6.29 億, 因此可預計這種糖尿病患病率的上升將加劇結核病的發病率［5］, 而成人肺結核發病者中約15%由糖尿病因素引起［6］。糖尿病使得肺結核患病風險增加3 倍, 血糖控制不佳對抗結核治療產生不利影響, 如延長痰培養陰轉時間, 導致治療失敗、復發、死亡等［7-9］。兩病并發時患者肺部病灶范圍廣泛且易形成空洞、耐藥率可能增加5 倍以上［10-12］。在本例患者的胸部CT 上可見雙肺多葉多段分布的病灶, 合并較多空洞形成, 與既往文獻報道一致, 符合肺結核與糖尿病共病的影像學特點。而患者自2017 年診斷為2 型糖尿病后, 一直未予降糖治療, 空腹血糖波動于8～15 mmol/L, 糖化血紅蛋白8.8%, 血糖控制不良是導致既往抗結核治療失敗的另一個主要原因。在開始本次治療后, 糖尿病治療上予以胰島素皮下注射強化降糖治療, 使得全療程中血糖均控制在理想水平, 空腹血糖波動在6～8 mmol/L, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L,糖化血紅蛋白控制在6%～7%。配合上述強有力的抗結核治療方案, 最終達到耐多藥肺結核臨床治愈的目的。所以, 對于肺結核與糖尿病共病患者, 必須堅持兩病兼治、兩病兼管的原則, 進行規范化的治療管理。

綜上所述, 總結本病例對于臨床醫師的提示, 對于復治菌陽的肺結核患者, 必須做耐藥方面篩查, 包括傳統微生物學菌鑒+藥敏試驗和分子生物學耐藥基因檢測, 特別是短時間(1 年內)復發者更要高度重視是否耐藥肺結核, 一旦確診為耐藥結核病后根據藥敏及早選用全口服、不良反應少的抗結核藥物組成強有力個體化治療方案, 而抗結核新藥Bdq 正是符合上述特點的首選藥物, 無論在長療程還是短療程均能使痰菌盡早轉陰, 大大提高耐藥結核病治愈率。對血糖控制不理想的糖尿病共病患者, 宜首選胰島素降糖治療, 可以盡早控制血糖, 減少用藥后不良反應的發生。此外,耐多藥肺結核與糖尿病均屬慢性消耗性疾病, 注重營養風險篩查和營養支持治療, 可促進結核病的愈合, 達到“共病共治”“雙贏”的結局。